阿司匹林协同赫赛汀对Her-2阳性乳腺癌的治疗作用及逆转耐药的机制研究

Her-2 positive breast cancer has high malignant degree and poor prognosis. Herceptin is a important drug for Her-2 positive breast cancer, but the drug resistance limits its clinical application. It is important to reduce the drug resistance of Herceptin. There are more and more evidence that Aspirin can inhibit tumour. Our team found that Aspirin can cooperate with Herceptin to inhibit Her-2 positive breast cancer and reverse drug-resistance. So we infer that Aspirin play a critical role in this progression. The reason caused drug-resistance is that activated mTOR increases too much. We found that Aspirin can upgrade the expression of miR-101 in the drug-resistance cell, and miR-101 can target mTOR and Erk. We speculate that Aspirin may reverse drug-resistance via upgrading miR-101, and then miR101 reduces mTOR and Erk. This study will bring a new helpful strategy for the treatment of Her-2 positive breast cancer by two aspects. First we will investigate the effect Aspirin performed on Her-2 positive breast cancer and the mechanism behind the reversal of drug resistance.

Her-2阳性乳腺癌恶性程度高，预后差。赫赛汀以Her-2为靶点，是临床上治疗Her-2阳性乳腺癌的主要药物，但是赫赛汀单药治疗有效率有限，易产生耐药，所以减少耐药发生尤为重要。有关阿司匹林抗肿瘤作用的研究证据日益增多。本课题组前期发现阿司匹林可以协同赫赛汀有效抑制Her-2阳性乳腺癌的恶性生物学行为，并在一定程度上逆转耐药。综合国内外研究现状及前期实验基础，我们认为阿司匹林能够协同赫赛汀治疗Her-2阳性乳腺癌，并可以有效逆转耐药。已证实mTOR的过度活化是引起赫赛汀耐药的主要原因之一，课题组前期研究发现，阿司匹林会引起耐药细胞中miR-101的表达，而miR-101可以靶向调控mTOR及其上游分子Erk。由此推测，阿司匹林可能通过上调耐药细胞中miR-101的表达，下调mTOR和Erk，从而达到逆转耐药的作用。本研究将会为Her-2阳性乳腺癌提供新的治疗策略，提示阿司匹林抗癌新机制。

人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, Her-2）阳性乳腺癌约占乳腺癌的30%左右，其恶性程度高，无病生存期短，预后较差。Her-2 阳性乳腺癌缺乏有效的治疗手段，赫赛汀单药有效率低，易耐药。阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛抗炎药。最新研究表明，长期服用低剂量阿司匹林能够降低乳腺癌发生风险。该课题旨在探索阿司匹林如何协同赫赛汀参与治疗Her-2阳性乳腺癌并逆转Her-2阳性乳腺癌的赫赛汀耐药。但由于在实验过程中获取赫赛汀耐药Her-2阳性乳腺癌细胞稳定性差，该课题部分前期工作基础的结果重复性不好，且部分实验结果已在本课题结束之先被其他实验室公开发表于国际知名杂志。因此综合考虑之后我们对实验思路进行了部分调整。我们的研究结果显示阿司匹林可抑制多种Her-2阳性乳腺癌细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡和自噬，并可导致相关信号通路发生变化。同时阿司匹林与AMPK-α广谱抑制剂Compound C在不依赖AMPK-α活性的前提下，通过协同抑制Her-2阳性乳腺癌细胞脂代谢进而更好的发挥抑制Her-2阳性乳腺癌生长的作用，且这一抑制作用是通过调控经典的c-myc信号实现的。该课题还建立了Her-2阳性乳腺癌裸鼠异种移植瘤模型，在动物水平进一步明确了阿司匹林与Compound C协同抑制Her-2阳性乳腺癌脂代谢进而抑制肿瘤细胞增殖的作用，对该课题的实验结论进行了进一步的完善。至此，本课题具有极其积极的临床意义，该课题得出的实验结论为临床治疗Her-2阳性乳腺癌提供了新的思路和方向，有望成为临床治疗Her-2阳性乳腺癌的新方案。在该课题的资助下已发表论文近10余篇，其中SCI论文6篇，中文核心期刊6篇，发明专利1项，培养了博士2名，硕士4名。另外，在本课题的资助下的学术成果多次参加国内学术会议，并三次获奖。