化学诱变剂MMS诱导DNA损伤所致肿瘤过程中抗氧化蛋白Trx1的作用

肿瘤的发病原因为多因素所调控，机制仍在探讨之中。近年来研究发现，氧化应激与肿瘤的发生密切相关，氧化应激导致的DNA损伤是诱发肿瘤的因素之一。ROS可作为细胞信号转导中的第二信使诱发DNA损伤，从而诱发并维持肿瘤细胞的致癌特征。细胞内抗氧化系统在维持细胞正常的氧化还原状态中发挥重要的作用。Trx1为近年来颇为重视的具有氧化还原功能的小分子蛋白质，在体内通过清除ROS或还原大分子物质起到抗氧化作用。至今为止，Trx1蛋白在氧化应激所致肿瘤过程中的作用还不清楚。本课题发现，氧化应激参与化学诱变剂MMS诱导的DNA损伤，引起Trx1氧化还原状态的改变。本课题在此基础上，深入探讨DNA损伤中抗氧化蛋白Trx1对细胞的作用及机制。研究结果拟可为探讨肿瘤的发病机制提供新的思路，为抗肿瘤的治疗提供新的药物靶点。

氧化应激与肿瘤的发生密切相关，氧化应激导致的DNA损伤是诱发肿瘤的重要原因之一。ROS可作为细胞信号转导中的第二信使诱发DNA损伤，从而诱发并维持肿瘤细胞的致癌特征。细胞内抗氧化系统在维持细胞正常的氧化还原中发挥重要的作用。Trx1为近年来颇为重视的具有氧化还原功能的小分子蛋白质，在体内通过清除ROS或还原大分子物质起到抗氧化的作用。至今为止，Trx1蛋白在氧化应激所致肿瘤过程中的作用还不清除。本课题研究发现，烷化剂MMS增加细胞内ROS产生，降低p21蛋白表达，提高p38蛋白的磷酸化水平，降低翻译起始因子结合蛋白4E-BP1的磷酸化水平，从而导致DNA损伤和细胞死亡。MMS可以剂量依赖性地引起Trx1氧化还原状态改变，在低浓度MMS处理条件下，Trx1氧化状态与还原状态并存，在高浓度MMS处理条件下，Trx1全部被氧化。还原型Trx1减轻低浓度MMS引起的DNA损伤和细胞死亡，其机制可能是通过降低细胞内ROS产生，增加p21蛋白表达，抑制p38的磷酸化等过程实现的。Trx1对p21的调节是通过翻译后水平实现的，即通过抑制p21降解，稳定p21的表达。在高浓度MMS处理条件下，Trx1的保护作用消失。这些结果证明还原型Trx1能够保护细胞抵抗MMS诱导的DNA损伤和细胞死亡，提示细胞的保护作用受细胞内氧化还原状态调控，调节Trx1的氧化还原状态能够影响肿瘤细胞的发生发展过程。本研究为探讨细胞内氧化还原状态与DNA损伤，肿瘤发生发展之间相关性提供了新的思路，为肿瘤的预防和治疗提供潜在的药物靶位。