TGF-beta信号通路相关miRNA在心血管系统发育和和稳态维持中的功能和机制

TGF-β信号通路以及miRNA在心血管系统发育和稳态维持过程中具有重要和复杂的生理功能，然而，目前对受TGF-β信号通路调节以及靶向TGF-β信号通路家族成员的miRNA如何精确调控心血管系统细胞对TGF-β信号的反应性并在心血管系统发育和稳态维持中发挥作用知之甚少。本项目将利用心血管系统组织特异性Smad4基因敲除小鼠筛选不同类型心血管系统细胞中受TGF-β信号通路调节的miRNA，同时系统筛选靶向Smad4的miRNA。对这些miRNA影响细胞对TGF-β信号的反应性及其增殖、分化、迁移和凋亡等功能进行验证和评价，并筛选和鉴定新型的靶分子。同时研制心血管系统组织特异性的miRNA转基因小鼠，在生物整体、组织细胞和分子水平对miRNA转基因小鼠的表型进行系统分析，深入研究受TGF-β信号通路调节的以及靶向Smad4的miRNA在哺乳动物心血管系统发育和稳态维持中的生理功能及其分子机制。

TGF-β信号通路以及miRNA 在心血管系统发育和稳态维持过程中具有重要和复杂的生理功能，然而，目前对受TGF-β信号通路调节以及靶向TGF-β信号通路家族成员的miRNA 如何精确调控心血管系统细胞对TGF-β信号的反应性并在心血管系统发育和稳态维持中发挥作用知之甚少。在本研究中，我们进一步揭示了Smad4调节脑内皮-周细胞相互作用维持脑血管稳态、抑制内皮-造血细胞转化等重要的生理功能，并发现小鼠胚胎头部是新的造血干细胞发育部位。我们利用心血管系统组织特异性Smad4基因敲除小鼠筛选了不同类型心血管系统细胞中受TGF-β信号通路调节的miRNA，发现心肌细胞内受TGF-β抑制的miR-27b促进心肌肥厚的发生，而内皮细胞中受TGF-β上调的miR-29a则发挥了促进血管形成的作用。利用基于荧光素酶报告基因分析的功能筛选方法，系统筛选了靶向Smad4 的miRNA，证明miRNA可以通过靶向Smad4精细调节细胞对TGF-β信号通路的反应性。此外，研制了3种心肌细胞特异性表达miRNA转基因小鼠，证实TGF-β信号通路可通过抑制一类促心肌肥厚miRNA维持心脏稳态，并证明受TGF-β信号通路调节的miRNA可以作为心脏疾病治疗的有效靶标。此项研究为理解TGF-β 信号通路异常在心血管疾病发生中的作用提供了新的理论基础，为发展心血管疾病的个性化治疗策略研究提供了新的靶标以及新型的实验动物模型。