Hippo信号通路在肠干细胞稳态维持中的功能和机制研究

Using Drosophila midgut system to study the self-renewal and differentiation of ISCs （Intestinal stem cells）can provide important guidelines for mammalian research because of the analogous morphology and function of Drosophila ISCs and the operational advantages of Drosophila genetic experiments. With large-scale RNAi screening in Drosophila intestine, we found that the transcriptional factor Lola is essential for ISC maintenance. Loss of Lola promotes the proliferation of ISCs through cell autonomous and cell non-autonomous mechanism. Genetic experiments demonstrated that Lola could repress over-growth of ISCs induced by inactivation of Hippo signaling. However, we found that the function of Lola is independent of downstream transcriptional complex Yki-Sd of the Hippo pathway. So we will further explore the relationship between Lola and the Hippo pathway, and clarify the regulation mechanism of Lola in Drosophila intestine. This study will not only improve our insight of the regulatory mechanism of the Hippo pathway but also help to identify potential targets for therapeutic intervention and treatment of related diseases.

果蝇的肠干细胞形态和功能与哺乳动物类似，且在遗传学操作等方面有明显的优势，利用果蝇中肠系统研究干细胞自我更新和分化的信号传导机制可以为哺乳动物的研究提供重要的指导。我们利用果蝇中肠系统对果蝇RNAi库进行大量的筛选，首次发现转录因子Lola对于果蝇成虫肠干细胞稳态的维持是必需的，Lola缺失可以通过细胞自主性和细胞非自主性的机制促进肠干细胞的增殖，初步遗传学实验证明Lola能够抑制Hippo信号通路上游核心激酶Wts缺失引起的肠干细胞的过度增殖，但Lola的功能并不依赖于Hippo信号通路下游的Yki-Sd转录复合体，我们将利用体外实验和动物模型阐明Lola调控肠干细胞稳态的机制，揭示其与Hippo信号通路的调控关系。研究将深入我们对Hippo信号通路调控机制的认识，不仅回答发育生长调控的基本问题，并可为将来相关通路异常引发的疾病的诊断和治疗提供理论基础和新的思路。

果蝇的肠干细胞形态和功能与哺乳动物类似，且在遗传学操作等方面有明显的优势，利用果蝇中肠系统研究干细胞自我更新和分化的信号传导机制可以为哺乳动物的研究提供重要的指导。我们利用果蝇中肠系统对果蝇RNAi库进行大量的筛选，首次发现转录因子Lola对于果蝇成虫肠干细胞稳态的维持是必需的，Lola缺失可以通过细胞自主性和细胞非自主性的机制促进肠干细胞的增殖。通过遗传学研究和生化实验证明Lola能够抑制Hippo信号通路上游核心激酶Wts缺失引起的肠干细胞的过度增殖，但Lola的功能并不依赖于Hippo信号通路下游的Yki-Sd转录复合体，同时我们证明Wts通过调控lola蛋白的稳定性进一步调控lola下游的靶基因来调控干细胞的稳态。该研究为肠干细胞稳态调控和Hippo信号通路的研究提供了重要的理论基础。