血管活性肽Intermedin在血管稳态维持及损伤修复中的作用和机制

Intermedin(IMD) is a newly discovered paptide in 2004. We reported cardiovascular effects of IMD and found a new fregment peptide IMD1-53 derived prepro-IMD in2005. We previously found that IMD1-53 exerts potential and extensive protective effects in cardiovascular system. However, its mechanism is unclear. It was reported that endoplasmic reticulum stress(ERS) is a common mechanism of cardiovascular diseases. We hypothesizsed that inhibiton of ERS by IMD is a common mechanism of IMD protect against cardiovascular diseases. This project from vascular homeostasis, cell phenotype and injury repair to study :1) Inhibitory role of IMD1-53 against vascular cell ERS induced by ERS agonist and injury factor; 2) To determine receptor and key signaling transduction pathways of IMD inhibiting endoplasmic reticulum stress;3) To elucidate inhibition of proliferation,migration, phenotype transition and apoptosis by IMD1-53 is a commen mechanism of IMD1-53 protecting against vascular injured diseases((vascular calcification, atherosclerosis, hypertension, and abdominal aortic aneurysm) and maitaining vascular structure and function homeostasis. To demonstrate a new mechanism of IMD maitaining vascular structure and function homeostasis and protecting against vascular injured diseases.

Intermedin（IMD）是2004年发现的活性多肽。05年我室报道了IMD的生物学效应并发现了IMD前体肽来源的另一新的活性肽段IMD-1-53。我们前期工作发现IMD1-53具有广泛而强效的心血管效应，但其机制目前尚不清楚。内质网应激（ERS）是心血管疾病发病的共同环节。由此我们提出抑制ERS可能是IMD发挥广泛心血管保护效应的共同机制。本项目拟从血管功能稳态、细胞表型和损伤修复的角度：1）研究并论证IMD1-53对血管细胞内质网应激反应的直接抑制作用及IMD1-53抑制内质网应激反应的关键受体成分或受体复合物及受体后信号传导通路；2）阐明IMD1-53抑制内质网应激所致血管细胞增殖、迁移、凋亡和表型转化是其维持血管功能稳态、细胞表型和抗血管损伤性疾病（血管钙化、动脉粥样硬化、高血压和腹主动脉瘤）作用的共同机制；以阐明IMD维持血管功能稳态和细胞表型以及普遍血管保护作用的新机制。

我们前期报道IMD1-53具有强效和广泛的心血管效应和心血管保护作用，但其普遍保护作用的新机制目前尚不清楚。内质网应激是心血管疾病发病的共同环节。因此我们推测调节内质网应激可能是IMD维持血管稳态、发挥广泛而普遍血管保护效应的共同机制。因此，本项目在离体培养的VSMC上研究了IMD1-53对内质网应激反应的抑制作用及IMD1-53维持细胞表型的机制；在血管损伤性疾病模型（血管钙化、腹主动脉瘤以及高血压心脏重塑）上研究并论证了IMD1-53抑制内质网应激反应是其抗血管损伤维持血管功能稳态的共同机制。在整体动物血管钙化及VSMCs钙化模型上发现血管活性肽IMD抑制血管钙化，其机制与IMD 激活cAMP/PKA上调Klotho蛋白和抑制内质网应激反应表达有关。提出Intermedin是抑制血管钙化的内源性生物活性小分子调节肽。在AngⅡ诱导的ApoE-/-小鼠和氯化钙诱导的AAA模型、IMD转基因和敲除鼠AAA模型及VSMC上发现外源性及内源性IMD通过cAMP/PKA通路减少ROS， 抑制内质网应激反应和巨噬细胞表型转化抑制AAA的发生发展。论证了IMD作为一种内源性旁/自分泌的心血管调节肽抑制AAA 。在大鼠颈总动脉球囊拉伤和IMD转基因小鼠颈动脉损伤模型及VSMC上发现IMD抑制新生内膜形成，其机制与其调控VSMC表型转化有关。IMD可以制高血压心肌肥厚及ApoE-/-小鼠心脏纤维化，其机制与IMD抑制内质网应激反应有关。项目按计划完成，阐明了内源性生物活性小分子调节肽通过调控氧化应激和内质网应激反应维持血管结构和功能稳态的前沿热点问题，揭示了IMD抑制VSMC和巨噬细胞表型转化维持血管稳态的分子机制，为血管损伤性疾病的早期防治提供潜在新靶点。