hnRNP-U的表达调控及其在Toll样受体介导的免疫反应中的作用

Toll样受体(TLR)信号通路对天然免疫及获得性免疫均具有重要的调节作用。TLR信号转导机制的研究对于阐明机体免疫反应产生的机理、寻找免疫调节治疗的新途径均具有重要意义。我们前期实验发现TLR活化可诱导核内不均一核糖核蛋白U(hnRNP-U)的表达；小干扰RNA抑制hnRNP-U表达后，LPS诱导的TNF-α和IL-1β的产生明显减少。这些结果提示hnRNP-U可能参与TLR信号通路。本研究利用RNA干扰、细胞因子抗体芯片、RIP等技术，探讨TLR活化对hnRNP-U的表达调控以及hnRNP-U是否参与TLR信号转导并揭示其可能的分子机制。首次提出hnRNP-U的表达可能作为反馈信号调节TLR信号通路，为寻找基因转染防治内毒素休克等相关疾病的免疫调节疗法提供新途径；首次预测并验证hnRNP-U的出核信号（NES）序列，为设计合成以hnRNP-U为干预靶点的药物提供理论依据。

Toll 样受体(TLR)信号通路对天然免疫及获得性免疫均具有重要的调节作用。TLR 信号转导机制的研究对于阐明机体免疫反应产生的机理、寻找免疫调节治疗的新途径均具有重要意义。在青年基金项目资助下，我们以巨噬细胞为研究模型，对TLR信号通路的调控机制进行了研究，并取得了阶段性成果。已在The Journal of Experimental Medicine, The Journal of Immunology and The Journal of Biological Chemistry等国际权威杂志发表SCI收录论文多篇。.在本项目的资助下，我们研究发现核内不均一核糖核蛋白U(hnRNP-U)可反馈性促进TLR活化介导的促炎性细胞因子的表达。hnRNP-U可通过其RNA结合结构域RGG结合到促炎性细胞因子mRNA 3’UTR区域的ARE序列上；TLR信号通路活化可诱导hnRNP-U从细胞核到细胞质的转位，使其伴随mRNA出核，发挥其稳定mRNA的作用。这一研究首次阐明了hnRNP-U作为一种RNA结合蛋白，可通过稳定促炎性细胞因子的mRNA，调控机体的固有免疫反应；为hnRNPs超家族分子的功能提出了新的认识；明确了hnRNP-U对TLR信号通路的调节作用并阐明了其分子机制。.同时在本项目资助下，我们发现TLR活化可诱导包括E3连接酶TRIM38、TRAF结合蛋白(TRAF-interacting protein, TRIP)等在内的多个蛋白分子的表达；这些分子可作为反馈信号在不同水平参与TLR信号通路调控。这一系列研究为固有免疫多条信号通路的活化及调控提出了新的认识，为寻找防治内毒素休克、病毒感染和治疗自身免疫性疾病的免疫调节疗法提供了新途径。