基于斑马鱼模型的造血干细胞迁移调控机制的研究

The defects of hematopoietic stem cell (HSC) development can cause kinds of blood system defects, and associates with many human blood diseases. The HSC migration is a key step for HSC pool establishment. The mechanism of HSC migration during embryonic stage is unclear. Our group reported that the transcription factor cMyb is essential for HSC migration in zebrafish. In this proposal, we are focus on the unknown questions for cMyb regulated HSC migration, including unveiling the cellular basis of cmyb defect HSC, searching downstream genes of cMyb, verifying the co-factor of cMyb, and confirming whether cMyb is involved in other non-HSC migration. Our research will unveil more new mechanisms of embryonic HSC migration and will help us to understand the mechanism and provide more molecular evidences for related human diseases.

造血干细胞（HSC）发育缺陷会引起各种血细胞或血管发育障碍，并与很多血液系统疾病密切相关。胚胎期HSC的迁移是HSC正确发育的必经阶段，然而人们对胚胎发育期HSC迁移的机制知之甚少。本项目将以斑马鱼为模型，以前期工作中发现的cMyb对胚胎期HSC的迁移调控为研究基础，拟继续探讨cMyb调控胚胎期HSC迁移的细胞及分子机理，计划围绕以下问题进行研究：cMyb基因参与调控胚胎期HSC迁移的细胞学机理；cMyb基因参与调控胚胎期HSC迁移的下游信号途径；胚胎期HSC迁移调控中cMyb与Cd41是否有关；以及cMyb在调控非HSC细胞迁移方面的功能。本研究将逐步阐明胚胎期HSC的迁移机制，为人类相关疾病的发病机理的研究提供理论依据，并对相关的药物筛选及疾病诊断治疗等方面提供模型支持。

造血干细胞发育缺陷会引起各种血细胞或血管发育障碍，并与很多血液系统疾病密切相关。胚胎期造血干细胞的迁移是造血干细胞正确发育的必经阶段，然而人们对胚胎发育期造血干细胞迁移的机制知之甚少。本项目以斑马鱼为模型，以前期工作中发现的cMyb对胚胎期HSC的迁移调控为研究基础，探讨cMyb调控胚胎期HSC迁移的细胞及分子机理，寻找cMyb基因参与调控胚胎期HSC迁移的下游信号途径。我们通过敲低和过表达cdh5，我们发现cdh5在斑马鱼胚胎期造血干细胞迁移中发挥着重要作用。敲低cdh5能够促进胚胎期造血干细胞迁移，过表达cdh5导致造血干细胞停留时间更长。更进一步的研究发现cdh5在cmybhkz3突变体中表达增多，并且在敲低cdh5后能够拯救cmybhkz3突变体迁出受阻的表型，表明cdh5是c-Myb的下游调控因子之一。本研究阐明了cdh5调控胚胎期造血干细胞的迁移机制及其上游调控因子，为人类造血干细胞相关的疾病发病机理的研究提供理论依据。本课题的成果主要分为两方面，一、关于cdh5调控cMyb介导HSC迁移的研究，目前已经成稿，待投稿发表。二、关于cMyb过度激活引起斑马鱼类白血病模型的建立，目前已投稿并收到评审意见返修中。本项目共培养1名硕士生，1名博士生；联合培养2名博士生。