PDE4在运动延缓脑衰老中的作用及其机制研究

Population aging has become a significant social and medical problem. Delaying senescence is the key to improve the health and quality of elderly life, especially delaying brain senility. Exercise brings the changes of hippocampal volume, synaptic plasticity, neurotrophins and neurotransmitters, which eventually delay the decline of learning and memory caused by aging. Phosphodiesterase 4 (PDE4) is a specific hydrolytic enzyme of cyclic AMP (cAMP), which is emerged as a new pharmacological target for improvement of cognition and memory. Based on the previous research, we proposed the scientific hypothesis that exercise-mediated inhibition of PDE4 in hippocampus can realize LTP effect via the cAMP/PKA/CREB signaling pathway, with amelioration synaptic plasticity, promoting learning and memory, which eventually delays brain aging. This hypothesis will be verified by electrophysiological, confocal microscopy, molecular and cellular neurobiological techniques. The most remarkable discovery of us was the neuroprotection on the aging brain caused by the exercise-induced PDE4 DNA methylation. We creatively choice the epigenetic change of PDE4 as the entry point to clarify the potential mechanism of PDE4 mediates exercise to delay brain aging respectively at the molecular, cellular and behavioral levels. Our research may provide a new target for the study preventing and alleviating brain aging.

人口老龄化是当今一个重要的社会及医学问题，延缓衰老尤其脑衰老是提高老年人口健康和生活质量的关键。大量研究表明，运动能增大海马体积、增强突触可塑性、调控神经营养因子及转录因子表达等延缓衰老引起的学习记忆衰退。磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)是环腺苷酸特异性水解酶，也是改善认知和记忆新型药物研发的重要靶点。基于前期研究工作，我们认为运动对海马PDE4的抑制可调节cAMP/PKA/CREB信号通路，诱导LTP效应，改善突触可塑性、促进学习记忆。本研究将整合神经电生理、共聚焦显微成像及分子和细胞生物学技术验证这一假设。本研究最引人瞩目的前期成果是发现PDE4的DNA甲基化参与运动对脑衰老的神经保护。本课题首次从表观遗传学角度，以PDE4为切入点，从分子、细胞和行为层面阐明PDE4介导运动延缓脑衰老的具体机制，并为科学健脑和药物抗衰老提供新的研究靶点。

人口老龄化是当今重要的社会及医学问题，延缓衰老尤其脑衰老是提高老年人口健康和生活质量的关键。研究表明，运动能增大海马体积、增强突触可塑性、调控神经营养因子及转录因子表达等延缓衰老引起的学习记忆衰退。PDE4是cAMP特异性水解酶，也是改善认知的重要靶点。本研究以PDE4为切入点，从表观遗传学、cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路等角度，探讨运动干预对海马相关学习记忆能力影响的神经生物学机制。研究内容主要围绕运动对衰老大鼠学习记忆能力和PDE4表达的影响，PDE4介导运动调节cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路影响衰老大鼠学习记忆能力的分子机制，运动调节PDE4表达水平的可能机制。研究结果发现，衰老伴随着PDE4表达的上调，从而导致cAMP/PKA /CREB/BDNF信号通路各指标的下调，海马组织神经元活性及突触超微结构发生改变以及空间学习记忆能力下降。8周的间歇有氧运动可以有效的抑制海马PDE4蛋白的表达，进而影响cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路，改善衰老大鼠神经元活性、突触超微结构以及学习记忆能力。8周间歇有氧运动可以显著性的抑制海马中PDE4D表达，对PDE4亚型PDE4A、PDE4B并无明显的抑制作用，通过PDE4D DNA甲基化水平检测，发现8周的间歇有氧运动可以上调PDE4D启动子区和第一外显子区局部的CG位点的甲基化水平。8周的间歇有氧运动可以达到与公认的PDE4抑制剂Rolipram相似的效果，PDE4抑制剂联合8周间歇有氧运动，行为学上并没有进一步出现更加明显的效果。因此8周的间歇有氧运动可能通过上调PDE4D DNA的甲基化水平，抑制其基因表达，从而上调cAMP/PKA/CREB/BDNF各蛋白的表达水平，改善衰老大鼠突触结构及其学习记忆能力，且8周的间歇有氧运动可以达到与PDE4抑制剂Rolipram相似的效果。