千层纸素逆转肝癌细胞粘附介导的耐药（CAM-DR）作用及机制研究

细胞粘附介导的药物耐药（CAM-DR）是由于肿瘤微环境中细胞与细胞或者细胞与细胞外基质相互作用产生的，目前的研究多集中于血液肿瘤，关于肝癌实体瘤的CAM-DR发生机制还未见报道。千层纸素（oroxylin A）是中药黄芩的有效单体成分之一，前期研究表明，千层纸素具有抑制人乳腺癌细胞侵袭和转移以及抑制人脐静脉内皮细胞血管生成的特性，提示千层纸素可以影响肿瘤微环境中细胞与细胞外基质的相互作用；研究还发现千层纸素可以在体内外提高人肝癌细胞HepG2对化疗药物5氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性，同时还具有逆转肝癌细胞对5-FU耐药的作用。本课题拟建立模拟体内三维立体细胞群模型-FN模型，明确肝癌实体瘤的CAM-DR发生机制，并进一步探讨千层纸素是否可以通过逆转CAM-DR这种新途径来逆转耐药，以此找到一种机制明确并具有现实意义的逆转肝癌耐药药物。

本课题组研究的千层纸素（oroxylin A），是中药黄芩的有效成分之一，动物体内实验研究结果表明千层纸素具有较强的抗肿瘤活性。进一步的研究显示，和正常培养的人肝癌HepG2细胞相比，HepG2细胞的FN模型对细胞毒的药物有着一定的耐药性。在经过紫杉醇作用之后，HepG2细胞的CAM-DR模型有着更低的抑制效果和凋亡率。结果显示Integrinβ1扮演着很重要的角色。此外，在转染了Integrinβ1的SiRNA之后，HepG2细胞的CAM-DR模型的抑制率和凋亡率均较明显上升。再者，在低毒浓度的千层纸素作用之后，由紫杉醇引起的模型细胞凋亡率显著上升。免疫印迹结果显示千层纸素可以明显地抑制Integrinβ1的表达及其相关通路的活性。总而言之，本研究所有结果均表明千层纸素可以通过抑制Integrinβ1和其相关通路来逆转CAM-DR的耐药，为千层纸素应用在临床上提供了证据。.基于此次国家自然科学基金的资助，本课题组累计发表千层纸素相关论文共SCI论文7篇（最高影响因子4.447）。同时，先后培养研究生共7人，其中博士生3人，硕士生4人。