胆碱能抗炎通路的新靶点-miR-124a研究

胆碱能抗炎通路以其全面、全方位和高效的抗炎效果，成为抗感染，休克，心血管疾病等炎症相关疾病的治疗热点，但因机制远未明确，限制其广泛应用。本项目根据miRNA结合3'-UTR端抑制翻译，不影响mRNA稳定性，而胆碱能抗炎发生在翻译水平这一巧合，创新地提出胆碱能抗炎的miRNA机制：即胆碱能α7受体激动后，通过激活miRNA直接/间接影响了炎症因子的蛋白翻译，从而发挥抗炎效应。前期已经筛选到miR-124a在尼古丁刺激后明显升高，并能显著抑制炎症。本项目拟进一步探讨miR-124a表达与α7受体活化的关系，并在细胞水平利用过表达和敲除技术，明确miR-124a在胆碱能抗炎中的地位。然后探索miR-124a发挥作用的直接和/或间接机制，最后在动物水平评价其抗炎作用和机制验证，为胆碱能抗炎通路提供新的靶点。目前预测到和炎症调节密切相关，以及和泛素代谢密切相关的几个靶蛋白，为课题的深入开展打下基础。

胆碱能抗炎通路以其全面、全方位和高效的抗炎效果，成为抗感染，休克，心血管疾病等炎症相关疾病的治疗热点，但因机制远未明确。本项目根据miRNA结合3’-UTR端抑制翻译，不影响mRNA稳定性，而胆碱能抗炎发生在翻译水平这一巧合，创新地提出胆碱能抗炎的miRNA机制：即胆碱能α7受体激动后，通过激活miRNA直接/间接影响了炎症因子的蛋白翻译，从而发挥抗炎效应。本项目根据实验设计，顺利完成，主要阐明以下几点：①胆碱能激动剂在体内和体外均能特异地上调miR-124的表达。②利用miR-124过表达和敲除技术，证明miR-124是胆碱能抗炎通路的关键调节因素。③miR-124通过靶向STAT3，抑制巨噬细胞IL-6的转录和蛋白合成。④miR-124通过靶向TACE，抑制巨噬细胞TNF-前体转变为成熟TNF-。这些结果提示：miR-124可能成为治疗炎症相关疾病的新靶点。这些工作已经投稿Nature immunologe（SCI：26.008），编辑部很感兴趣，希望补充实验后再投稿（见附件）。目前后续实验主要集中在miR-124巨噬细胞特异敲除动物构建，以及胆碱能激动剂激活miR-124表达的信号通路上。此外，我们还发现miR-124与中风发病关系密切，也在进一步研究中。目前已有的成果：SCI论文一篇（IF：2.527），中文综述一篇，申请专利一项。会议论文2篇。培养研究生2名，本科实习生2名。其中一名研究生获第二军医大学博士创新基金 二等奖。