SDF-1/CXCR4 信号通路在类风湿关节炎成骨修复中的作用机制研究

The disability of rheumatoid arthritis (RA) patients are chiefly caused by destruction of articular cartilages and bones. It is now known that Bone Morphogenetic Protein 2 (BMP2) can play a positive role in regulating the osteogenic differentiation and influencing the plasticity of bones. BMP2 can also be combined with syndecan-4 (Sdns4) by heparan sulfate(HS). Recent reports showed that SDF-1 has similar effects. In our previous work, it has been proved that SDF-1 and BMP2 can be combined in Sdns4 expressed by BMMSCs. Based on this understanding, on levels of both molecules and cells, this project will study whether SDF-1/CXCR4 signal axon participate the osteogenic differentiation of RA BMMSCs induced by BMP2. And if so, the possible mechanism will be also studied. The work will begin with investgation on the relationships among SDF-1, BMP2, and Sdns4. Furtherly, on animals, by using CXCR4 flox/flox CIA mouse model, we will try to indentify the regulation effects of SDF-1/CXCR4 signal axon on the osteogenesis of RA BMMSCs. The influence of this process on host will also be discussed. We believe the project will provide new target spot for treatment of osteogenesis repair, find therotical proofs and technical supports for the mobilization and regulation of BMMSCs in treatment of RA.

关节软骨及骨的破坏是类风湿关节炎(RA)患者致残的主要原因。已知骨形态发生蛋白2(BMP2)可促进骨髓间充质干细胞(BMMSCs)成骨分化、促修复，与多配体蛋白聚糖4(Sdns4)结合。有研究表明细胞衍生因子-1(SDF-1)也有相同作用，成为BMMSCs新调控分子。 本项目在前期研究中,证实了SDF-1、BMP2可共结合于BMMSCs表达的Sdn4。以此为基础,将在分子、细胞层面，从研究SDF-1、BMP2、Sdns4三分子间的关系入手，探讨SDF-1/CXCR4信号轴是否参与了BMP2诱导的RA BMMSCs成骨分化及其可能的机制。更进一步，从动物层面，利用CXCR4 flox/flox CIA小鼠模型，证实SDF-1/CXCR4信号轴对RA BMMSCs的成骨调控作用，同时探讨这一过程对宿主的影响。必将为RA的成骨修复治疗提供新靶点，为动员、调控BMMSCs用于RA治疗提供理论依据。

关节软骨及骨的破坏是类风湿关节炎(RA)患者致残的主要原因。已知骨形态发生蛋白2（BMP2）可调节骨髓间充质干细胞（BMMSCs）成骨分化而促进骨修复塑型。有研究表明，基质细胞衍生因子1（SDF-1）也有类似作用，成为了调控BMMSCs成骨分化的新分子。且SDF-1与BMP2分别在不同的细胞系被证实可通过HS链与多配体蛋白聚糖4（Sdns4）结合。. 因此，我们假设Sdn4可以通过HS链与BMP2、SDF-1形成三分子复合物。而SDF-1/CXCR4信号轴可通过这个三分子复合物参与BMP2诱导的RA BMMSCs成骨分化。 .本项目在分子、细胞层面，证实了SDF-1、BMP2可共结合于BMMSCs表达的Sdn4；证实了SDF-1/CXCR4信号轴通过这个三分子复合物参与了BMP2诱导的RA BMMSCs成骨分化。更进一步，从动物层面，利用SDF-1受体CXCR4 的flox/flox CIA小鼠模型，证实了SDF-1/CXCR4信号轴对RA BMMSCs的成骨调控作用。目前，正在探讨这一过程对宿主的影响。本研究为RA的成骨修复治疗提供了新靶点，为动员、调控BMMSCs用于RA治疗提供理论依据。既有理论意义，又有潜在的临床价值。. 该项目按研究计划已培养青年学术骨干3人，均获国家自然科学基金等相关研究基金；已培养研究生3人。在本基金资助下参加国内外学术交流7次，扩大了学术影响力。已发表中英文论文3篇，出版书籍3部，主要研究结果相关论文正在投稿中。同时项目组成员参与了多个省部级研究项目。