山茱萸及其有效成分莫诺苷对脑卒中神经血管稳态重构机制研究

脑卒中是严重威胁人类健康三大疾病之一，有高发病率、高死亡率、高致残率特点，目前脑保护药都有动物实验有效临床应用无效问题。.从山茱萸筛选的化合物莫诺苷，国基金1年资助研究表明对局灶性脑缺血模型大鼠有提高神经元存活率、改善神经和运动功能，有增加神经发生、血管新生作用。提出神经血管稳态重构假说，继续研究莫诺苷：①促进神经因子NGF、BDNF表达，降低Nogo-A表达，增加神经干细胞增殖、分化，增强神经发生；②促进血管因子VEGF、bFGF表达，加快血管内皮细胞增生、重塑，增加微血管密度，强化血管新生。③抑制MMP-9、IL-1β表达以及脑组织蛋白渗出，加速血脑屏障重建。.本课题发挥学科交叉优势，确定中药山茱萸神经血管稳态重构物质基础，发现脑保护作用先导化合物，探索"神经血管稳态重构"机理，为治疗缺血性脑损伤提供新靶点，对于降低脑卒中等中枢神经系统疾病死亡率和致残率有重要科学价值和广阔应用前景。

缺血性脑损伤是严重威胁人类健康疾病之一，脑保护药都有动物实验有效临床应用无效问题。前期实验结果表明，我们自行提取的莫诺苷有提高神经元存活率、改善神经和运动功能的作用，在本基金的资助下，我们主要完成的实验内容有：①对山茱萸水提取、大孔树脂分离、制备液相纯化、高效液相进行含量测定，得到含量大于95%的莫诺苷化合物，用于动物实验；②通过莫诺苷对大鼠缺血性脑损伤动物模型神经发生、血管新生、血脑屏障的影响，确定莫诺苷的神经血管重构作用；③通过莫诺苷对神经血管重构因子的影响，探索莫诺苷促神经发生、血管新生、血脑屏障修复的机制，证明“神经血管稳态重构”假说。. 从完成的实验结果来看，莫诺苷能促进大鼠局灶性脑缺血再灌注7天模型SVZ区内源性干细胞增殖、分化，增加神经元的数量，促进NGF、BDNF等神经营养因子的表达；促进大鼠局灶性脑缺血再灌注7天梗塞周边部位血管内皮生长因子的影响，促进血管内皮细胞的增殖，增加微血管数目；同时，可降低局灶性脑缺血再灌注72小时大鼠血脑屏障的通透性，抑制炎性因子和基质金属蛋白酶的表达，降低损伤早期的血脑屏障破化程度。以上实验结果表明莫诺苷对局灶性脑缺血大鼠模型有神经保护和神经修复作用，从而进一步促进“神经血管稳态重构”。在本基金资助下，发表文章8篇，其中核心期刊论文16篇，SCI论文1篇；申请1项国家发明专利，下一步将申请国际专利；培养研究生共7人，毕业2人。. 本课题所研究的化合物莫诺苷为结构明确的化合物，通过下一步完善药学、药效学等的研究和申请国际发明专利，对发现具有治疗脑卒中作用的先导化合物，形成具有原创性、自主知识产权新药，提高我国新药研究水平有重要作用。同时本研究在一定程度上验证了我们针对脑卒中等脑损伤所提出“神经血管稳态重构”假说，对提高脑卒中防治的理论水平，最新诠释防治脑卒中的新策略有一定的意义。此外，脑卒中有发病率高、死亡率高、致残率高的特点，愈后高死亡率和高致残率不仅是对家庭的损失，而且也是对整个社会产生巨大的损失，脑血管疾病的治疗药物药物，在药品市场份额方面处于第二位，有巨大经济效益，通过本研究有可能形成新的知识产权药物，大幅度降低却血性脑损伤的死亡率和致残率，可以大大减轻社会医疗费用的支持和家庭负担，对首都经济建设和社会发展有巨大的贡献，具有重大的经济价值和社会价值。