ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴对老年骨骼肌减少症的保护作用及其机制研究

With the accelerating trend of population ageing in our country, sarcopenia characterized as age-related decline in skeletal muscle function and quality has become a prominent public health problem. Exploring the pathogenesis of sarcopenia will play an important role in its prevention and treatment. The angiotensin converting enzyme 2 – angiotensin (1-7) – Mas receptor (ACE2-Ang-(1-7)-Mas) maxis, a new pathway of renin-angiotensin system (RAS), has been founded to promote skeletal muscle glucose uptake and growth. Our pre-test showed that decreased ACE2 expression might be involved in the pathogenesis of sarcopenia. The ACE2-Ang-(1-7)-Mas maxis may be protective in sarcopenia. Therefore, this study will plan to observe the effect of ageing on ACE2-Ang- (1-7) axis expressions via immunohistochemistry and Western blotting. Also, the protective role of ACE2-Ang- (1-7) axis in sarcopenia will be studied by using ACE2 gene knocked out mice. Furthermore, the mechanisms of the protective effect will be studied in C2C12 cells. This study will provide new ideas for target treatment of sarcopenia.

随着社会的老龄化，以增龄性骨骼肌功能和质量下降为特征的老年骨骼肌减少症（简称少肌症）已成为突出的公共健康问题。因此，深入探索少肌症的发病机制对其预防和治疗具有重要意义。研究发现血管紧张素（RAS）系统新途径ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴能促进骨骼肌生长和骨骼肌葡萄糖摄取，而申请人预实验显示老龄小鼠骨骼肌ACE2表达降低伴随运动能力下降，提示ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴对老年少肌症可能起保护作用。因此，本项目拟采用免疫组化、Western blotting等方法，从动物和人体水平，观察增龄对骨骼肌ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴表达的影响；利用基因敲除动物，探讨ACE2-Ang-(1-7)-Mas通路对老龄小鼠骨骼肌功能、结构的保护作用；基于体外培养细胞研究该通路对骨骼肌细胞葡萄糖摄取和生长的影响，揭示其保护作用的具体机制，为老年少肌症的预防和治疗提供新的药物靶点。

老年骨骼肌减少症（简称少肌症）以增龄性骨骼肌功能和质量下降为特征，严重影响老年人健康和日常生活，带来沉重的社会经济负担。目前少肌症的发病机制尚未完全清楚，尚无针对少肌症的特效治疗药物。已有研究发现血管紧张素(RAS)系统新途径ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴能促进骨骼肌生长和骨骼肌葡萄糖摄取，本项目观察ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴对少肌症的保护作用并探索可能的机制。. 在本项目中，我们从动物水平和细胞水平研究ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴对增龄相关的骨骼肌功能下降的保护作用，并探讨其可能机制。并且通过临床少肌症患者数据库分析RAS阻断剂对少肌症发病的影响。. 经研究，我们发现（1）随着增龄，小鼠骨骼肌功能和质量下降、Ang-(1-7)表达下降、 Ang II的表达增加；（2）ACE2基因敲除后，小鼠骨骼肌功能明显下降，其运动能力相当于老龄野生型小鼠，ACE2基因敲除小鼠骨骼肌MEF2A蛋白表达下降；（3）老龄ACE2基因敲除小鼠注射Ang-(1-7)后运动能力改善，但MEF2A蛋白表达无增加；（4）C2C12细胞经Ang-(1-7)孵育后，细胞分化生长，Glut4蛋白表达增加，而MEF2A、MCH、CKM蛋白表达降低；（5）住院患者使用ACEI/ARB药物与少肌症患病率无关。. 本项目证明了ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴在增龄性骨骼肌功能下降中起保护作用，而这种保护作用可能是通过促进骨骼肌葡萄糖摄取实现的。现有RAS阻断剂对少肌症尚无明确治疗作用，Ang-(1-7)有希望成为未来治疗少肌症的关键药物。