芳香烃受体经STAT3信号通路调控肾脏组织定居巨噬细胞免疫自稳及其在系统性红斑狼疮发病的机制研究

The pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE ) remains unclear .Recent studies have shown that the dysfunction of macrophages, especially tissue resident macrophages(TRMs) play an important role in the pathogenesis of SLE, but its specific molecular mechanisms are still to be elucidated. Recently, it was found that the aryl hydrocarbon receptor (AhR) promote inflammatory macrophages to produce IL-10 through the STAT3 signaling pathway. Our previous studies showed that AhR played an tissue specific role in the homeostasis of tissue resident macrophages(TRMs) in kidney, and that AhR deletion could lead to an increase in proinflammatory cytokines and chemokines in TRMs of mouse kidneys, and may induce spontaneous autoimmune nephritis. Based on this, we speculate that AhR may regulate the imune homeostasis of TRMs through STAT3 signaling pathway, and its abnormalities may be involved in the pathogenesis of lupus nephritis. We intend to investigate whether AhR is involved in the pathogenesis of SLE by regulating of the homeostasis and function of TRMs in kidney through STAT3 signal pathway by in vitro and in vivo experiments and may identify potential therapeutical targets for SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制目前仍不清楚。近年来的研究表明,巨噬细胞尤其是组织定居巨噬细胞（TRMs）的功能紊乱在SLE的发病机制中起重要作用，但其具体分子机制仍待阐明。最近研究发现，芳香烃受体(AhR)通过STAT3信号通路促进炎症性巨噬细胞白介素-10的产生发挥抗炎功能。我们前期的研究结果发现AhR在维持肾脏组织定居巨噬细胞（TRMs）的稳态中发挥着组织特异性的作用，敲除AhR可引起小鼠肾脏TRMs的促炎细胞因子和趋化因子增多，且可能引起小鼠发生自发性自身免疫性肾炎。据此推测，AhR可能通过STAT3信号通路调控肾脏TRMs维持免疫自稳，其异常可能参与狼疮肾炎的发病。本项目拟在前期研究基础上，通过体外及体内实验验证AhR可能通过STAT3信号通路调节肾脏TRMs稳态和功能参与SLE发病这一推测，为SLE寻找新的治疗靶点奠定理论基础。

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种对人类健康产生严重危害的自身免疫性疾病，目前仍缺乏有效的精准治疗，因此研究其发病机制，寻找治疗靶点，具有重要的临床应用价值。芳香烃受体(Aryl hydrocarbon Receptor AhR)是一种受配体调控的胞质转录因子，能够影响多种编码基因的转录表达，在免疫应答、内分泌稳态及黑素合成等生物学过程中发挥重要作用，是一种非常有潜力的免疫性疾病的治疗靶点。最新研究发现，系统性红斑狼疮小鼠模型的疾病进程与AhR信号强度相关，疾病进程可以被AhR活动度修饰改变。前期研究我们发现研究结果发现AhR在维持肾脏组织定居巨噬细胞（Tissue-resident macrophages，TRMs）的稳态中发挥着组织特异性的作用，AhR敲除可能与自发性自身免疫性肾炎相关。为了探索AhR在SLE皮肤和肾脏中的作用，我们使用免疫荧光检测了SLE患者皮损CD68+单核巨噬细胞中AhR，Cyp1a1的表达及活化情况和狼疮鼠与对照组小鼠肾脏组织AhR的表达，使用流式细胞技术分析了成年AhR条件性敲除（conditional knockout，cKO）小鼠与其同窝对照小鼠(WT)表皮朗格汉斯（Langerhans cells，LCs）的数量，使用流式细胞技术进行了AhRcKO小鼠和WT小鼠肾脏TRMs吞噬功能比较的离体实验和在体实验。我们的研究发现：1）患者SLE患者皮损的巨噬细胞AhR存在入核活化现象；2）AhR敲除并不影响小鼠LCs的发育和数量的稳态维持；3）与正常对照组相比，狼疮鼠（MRL/lpr）肾脏组织中AhR表达降低；4）AhR条件性敲除小鼠肾脏TRMs对免疫复合物清除功能的下降。我们的研究结果表明，AhR参与了SLE皮损的发病，狼疮鼠自身免疫肾炎的发生可能与AhR缺失或者失活导致TRMs对免疫复合物的清除功能受损有关。