基于microRNA失调模块的抗癌药物筛选及肿瘤耐药性研究

miRNAs play important roles in tumorigenesis and development. Small molecular compounds have been proved to affect gene expression. Restoring dysregulated miRNA through small molecule drugs might be novel therapeutics for cancer. In addition, miRNAs are highly related to drug resistance. Reversing the resistance phenotype through miRNA targeted drugs might be helpful to predict drugs with synergistic effects. In this project, we will integrate the analysis of high throughput RNA and miRNA sequencing data and drug response data with transcription factor and miRNA regulatory network to identify dysregulated miRNA-mediated modules in cancer and drug resistant tumor. Furthermore, we will predict the miRNA targeted anticancer drugs and drug combinations against drug resistant tumors through reversing the expression and function of the dysregulated miRNAs in the identified modules. We will also construct one-stop platform for miRNA-based tumor pharmacogenomics analysis. Finally, the predicted results in breast cancer will be validated by molecular biology and pharmacology experiment. In a word, this project will provide the computational approaches and tools for miRNA targeted drug discovery and personalized medicine.

miRNA在癌症的发生、发展中起重要作用，小分子化合物能够通过多种途径改变miRNA的表达，针对患者体内表达失调的miRNA开发特异的药物，从而使其表达恢复正常，是一种新的癌症治疗方法。此外，miRNA与肿瘤耐药性密切相关，利用药物对miRNA表达的影响来逆转细胞耐药性，将有助于开发用于治疗耐药性肿瘤的药物组合。因此，本项目将通过分析多种肿瘤的大规模RNA和miRNA测序数据以及药物反应数据，整合转录因子和miRNA协同调控网络，识别肿瘤和耐药细胞中miRNA介导的失调模块，并通过逆转这些miRNA调控子的表达和功能，预测潜在的具有抗癌活性的miRNA靶向药物以及能够提高耐药细胞药物敏感性的增效药物，开发以miRNA为中心的肿瘤药物基因组学一站式网络平台。最后，以乳腺癌为例，对候选药物进行分子生物学和药理学实验验证。本项目将为miRNA靶向药物的研发以及个性化医疗提供重要的参考和分析工具。

肿瘤细胞对化疗药物的耐药是癌症治疗失败的主要原因之一，miRNA作为基因表达的转录后调控因子在肿瘤耐药性中发挥着重要作用。传统的药物设计大都基于蛋白质靶点，近年来非编码RNA成为药物研发的新靶点，越来越多的非编码RNA靶向药物进入临床试验阶段。然而，在以非编码RNA为核心的药物研发以及耐药性研究中还存在许多具有挑战性的问题。首先，针对肿瘤耐药性标志物准确性低、稳定性差的问题，我们提出了一种识别网络模块标志物的方法，结果表明以网络模块作为标志物比单分子标志物具有更高的准确性、鲁棒性和可重复性；此外，我们还系统搜集、整理了实验证实的耐药性相关的非编码RNA，构建了ncDR数据库，该数据集可以作为预测耐药性相关非编码RNA算法研究的标准数据集。接下来，针对非编码RNA靶向药物数据及算法缺乏的问题，我们提出了两种基于转录反应相似性和功能相似性的方法来高通量预测小分子药物与miRNA的关联，并基于药物与miRNA的关联开发了新的算法来进行药物重定位；此外，我们还系统搜集、整理了实验证实的能够影响lncRNA表达的小分子化合物，构建了D-lnc数据库，该数据集可以作为预测药物与lncRNA关联的算法研究的标准数据集。其次，我们还从ceRNA和m6A甲基化的角度探索了肿瘤耐药的新机制。最后，以乳腺癌和肺癌为例，我们对上述部分预测结果进行了实验验证，证实了lncRNA HCP5可以作为ceRNA与BIRC3竞争结合miR-219a-5p促进三阴性乳腺癌的恶性进展；证实了顺铂和苏尼替尼联合用药能够增强对非小细胞肺癌的抑制作用。.课题组已经发表标注本项目资助的SCI论文17篇；编写教材和专著各1部；培养博士研究生6人，硕士研究生11人；承办国内学术会议2次。