活性氧在15-HETE介导的肺高血压过程中的作用

肺高血压被医学界称为"心血管病中的癌症",迄今发病机理不明。因此，揭示肺高血压的病因是制订有效治疗方案的关键。我们课题组在前期工作中发现15-HETE（15-羟基二十碳四稀酸）是缺氧性肺高血压的介导因子，可以诱导产生活性氧(ROS)，后者在肺血管的收缩和重构中有着重要的作用。为此我们提出假设：15-HETE诱导肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）产生ROS，通过调控ROS亚细胞分布、使肺血管收缩和重构。为验证这一假设，我们拟开展下述研究:1.阐明15-HETE诱导ROS产生的种类，亚细胞定位以及细胞定位到作用位点的作用模式；2.探讨15-HETE诱导产生的ROS在缺氧性肺动脉收缩中的分子、离子机制和细胞内信号转导途径；3.确立15-HETE诱导产生的ROS在肺血管重构中的具体作用。本申请将有助于揭示缺氧性肺高血压的发病机理，并为治疗该疾病的药物研究提供了最佳的作用靶点。

《活性氧在15-HETE介导的肺高血压过程中的作用》（课题编号：31100835）课题获得国家自然科学基金资助，课题负责人为李倩。现已达到研究预期目标。全部研究内容已全部完成，发表9篇文章，均发表在国内外有影响的杂志上。本课题研究发现:1、明确15-HETE 有可能是从上游诱导ROS 的产生，而其调控的 ROS 主要来源于线粒体，而其在体循环和肺循环的调控机制又有不同；2、通过抑制线粒体和NADPH氧化酶发现可以减弱15-HETE诱发肺血管收缩，提示线粒体内Nox4氧化酶有可能是15-HETE作用的下游靶点；3、此外，通过相关通路抑制剂，RNA干扰技术，western blot 技术确定15-HETE诱导产生的ROS调节血管内皮细胞和血管再生有关的蛋白质表达，从而揭示15-HETE诱导产生的ROS可能是通过激活肺动脉MAPKs家族p38的活性，激活下游MAPKK，促发肺血管重构的。本课题研究结果支持研究假设——ROS参与15-LO 及15-HETE引起的肺动脉收缩和肺血管重构，为揭示肺动脉高压的发病及治疗提供理论依据。