生存因子netrin-1对胰岛细胞量保护作用机制研究

Type 2 diabetes is a major disease to threat human health. Since diabetes results from a deficiency of in functional beta cell mass, finally patients with type 2 diabetes have high blood glucose due to inadequate insulin secretion. How to protect islets and increase functional beta cell mass is a major research goal in the diabetes treatment studies. Recently, some studies show that islet cells can also produce and secret some survival factors besides the classical hormones including insulin, glucagon and somatostatin. These survival factors play major role in the process of cell survival and growth in the local areas. Our research shows that survival factor netrin-1 promotes the proliferation of islet beta cells, increases angiogenesis of local vessel in the metabolic disorder environment. The study groups are very interested in this phenomenon. So in this research, we still focus on the survival factor netrin-1. The role of netrin-1 in beta cell function, apoptosis and proliferation are examined. The effect of netrin-1 on the capillary cell is also studied. In the diabetes model, the proliferation and survival of islets and the capillary surrounding the islets are observed after treatment. At the same time, the mechanism is explored in the classical signal pathways. These studies are important steps towards developing novel therapies too improve beta cell survival.

2型糖尿病是威胁人类健康的主要疾病，其发病过程中胰岛细胞量逐渐丢失，最终导致胰岛素分泌不足，出现高血糖。如何保护功能性胰岛细胞量一直是糖尿病治疗的重点。近年研究发现胰岛除分泌经典激素外还分泌生存因子，其在局部对细胞的发育、生存和保护起着重要作用。我们近期的研究提示：在代谢紊乱环境下，生存因子Netrin-1能促进胰岛β细胞增殖，增加局部毛细血管新生，但其机制仍不清楚。我们希望在Netrin-1高表达或表达抑制情况下从体内、体外两方面阐明Netrin-1与胰岛细胞量及胰岛内毛细血管增生和功能的关系；同时从经典的信号通路入手，探讨其可能的作用机制。这项研究将为如何保存胰岛细胞量，恢复胰岛细胞功能提供新的理论和实验依据，为2型糖尿病治疗提供新的思路和作用靶点。

2型糖尿病是威胁人类健康的主要疾病，其发病过程中胰岛细胞量逐渐丢失，最终导致胰岛素分泌不足，出现高血糖。如何保护功能性胰岛细胞量一直是糖尿病治疗的重点。近年研究发现胰岛素除分泌经典激素外还分泌生存因子，其在局部对细胞的发育、生存和保护起着重要作用。在高表达Netrin-1情况下,本研究从体内、体外两方面阐明Netrin-1与胰岛细胞量及胰岛内毛细血管增生和功能的关系；同时从经典的信号通路入手，探讨其可能的作用机制。这项研究将为如何保存胰岛细胞量，恢复胰岛细胞功能提供新的理论和实验依据。.本研究提示，在体外，在机体代谢紊乱的环境下，Netrin-1能够减少胰岛β细胞凋亡，促进其增殖，保护胰岛β细胞功能，对PI3K/Akt通路上的基因发生调节作用。同时Netrin-1能够促进微血管内皮细胞株MS1细胞迁移，促进MS1细胞增殖，抑制其凋亡，进一步增加局部毛细血管形成，改善局部的血供，其作用机制主要能过其受体UNC5B发生作用，通过对细胞增殖、分化和凋亡起着重要作用的PI3K-Akt通路实现的。.在体内，通过从Balb/c 鼠中分离胰岛体外培养，移植到经STZ诱导的糖尿病裸鼠 (Nur/Nur) 的肾包膜下，研究发现，高脂饮食会造成胰岛移植体内毛细血管网的损伤，使移植后胰岛内和周围血管网再生修复能力减弱，由于血液循环受到影响，早期即会出现胰岛细胞量的丢失；而局部高表达的Netrin-1通过保护血管内皮细胞活力，增强了在高糖高脂损害情况下毛细血管再生修复的能力，使胰岛移植体早期即可获得所需的血液供应，显示出对胰岛细胞量的保护效应，改善血糖的状况。.本研究的重点是以生存因子Netrin-1为中心，从细胞和动物水平应用Western Blot、RT-PCR、免疫组化及荧光技术进一步阐明在2型糖尿病发病过程中，Netrin-1对胰岛细胞量丢失的保护作用，探讨其可能的分子机制，对糖尿病早期的胰岛功能损伤的修复，保护胰岛β细胞功能，保存胰岛细胞量，逆转糖尿病的发生发展起着重要作用，为2型糖尿病的治疗提供新的靶点，这对减少糖尿病及其并发症的发生发展提供新的思路。