TRPV1受体在盐敏感性高血压过程中所介导的肾脏保护作用的机理研究

盐敏感性高血压在我国是引发慢性肾病主要病因之一。最新研究显示单核∕巨噬细胞在这一过程中发挥着重要作用。我们已发现在盐敏感性高血压过程中TRPV1受体被激活，并且抑制该过程造成的肾脏损害。但机制不清。为此，本研究将利用TRPV1基因敲除小鼠在盐敏感性高血压造成的肾脏损害模型上，探讨TRPV1受体对单核∕巨噬细胞功能的影响作用，以及该作用对肾损害的影响。并且进一步在血管、血管内皮细胞和巨噬细胞培养模型上，探讨TRPV1受体对单核∕巨噬细胞的粘附（attachment）、溢出（transmigration）、移动（migration）、功能亚型（M1和M2）及信号转导通路的影响。因此，本研究结果将提高我们对TRPV1受体生理功能、尤其是与单核∕巨噬细胞关系的认识，从而揭示在盐敏感性高血压过程中TRPV1受体保护肾脏的作用机制，为该病所诱发的肾脏损害的综合治疗提供理论支持。

高血压，尤其盐敏感性高血压是导致慢性肾脏损害的主要疾病之一。但是，具体发病机制尚不清楚。目前，大量研究证据显示单核/巨噬细胞在盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害中发挥着重要作用。. 瞬时受体电位香草醛亚型1受体 (transient receptor potential vanilloid type 1 channel, TRPV1) 为配体激活的非选择性阳离子通道，该受体主要分布于外周感觉神经纤维。TRPV1受体作为分子整合器感受多种物理和化学刺激，其中包括：高热、酸性物质和辣椒提取物即辣椒素 (capsaicin)。另外，新近研究显示，TRPV1受体可被多种炎症介质所激活，如：缓激肽和脂质代谢产物，该研究结果提示TRPV1受体可能在炎症反应过程中发挥重要作用。. 本研究项目将探明TRPV1受体对单核/巨噬细胞功能的影响作用，以及该作用在盐敏感性高血压过程中对TRPV1受体所介导的肾脏保护作用的影响。. 首先，通过本研究项目我们证实皮下包埋醋酸脱氧皮质酮和饮用盐水所诱发的盐敏感性高血压促进肾脏损害的发生，该损害在TRPV1基因敲除小鼠进一步加重，该结果提示TRPV1受体抑制盐敏感性高血压所致的肾脏损害。在此基础之上，通过利用TRPV1基因敲除小鼠和单核/巨噬细胞抑制剂即RS504393，我们进一步发现和证实TRPV1受体通过抑制单核/巨噬细胞功能减轻和缓解盐敏感性高血压所致的肾脏损害。其次，我们利用TRPV1基因敲除小鼠进一步发现和证实TRPV1受体抑制LPS (lipopolysaccharide) 所诱发的炎症反应及其所介导的肾脏损害。另外，通过血管内皮细胞培养模型，我们发现在LPS刺激下TRPV1受体抑制血管内皮细胞产生炎性因子及单核细胞的粘附过程，从而抑制单核/巨噬细胞的聚集过程。最后，通过巨噬细胞培养模型，我们发现和证实TRPV1受体通过抑制和调节巨噬细胞功能表型 (M1、M2)，从而改善以单核/巨噬细胞浸润为主的炎症反应。. 总之，本项目研究结果显示，TRPV1受体通过抑制单核/巨噬细胞功能减轻和缓解盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害，同时研究结果进一步提示TRPV1受体对盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害的保护作用其机制可能来源于该受体对单核/巨噬细胞聚集及其功能的调控作用。本项目的研究结果为盐敏感性高血压所诱发的肾脏损害的治疗提供了新的治疗途径。