精神分裂症易感因子神经调节素-1及其受体ErbB4对大脑皮层神经环路的调节

精神分裂症被经典地描述为"分裂障碍"，指无法整合大脑的神经活动。而协调的神经环路活动是整合局部或广泛的神经功能的机制之一，因此被认为在精神分裂症的发病机理中有重要作用。精神分裂症异常的神经环路是工作记忆损伤的机制之一。神经调节素Neuregulins1（NRG1）和它的受体ErbB4是精神分裂症易感基因，NRG1/ErbB4信号通路受损可促成精神分裂症。然而，其导致患精神分裂症的病理机制并不清楚。最近我们发现NRG1/ErbB4可以调控PV(parvalbumin)中间神经元兴奋性。PV中间神经元在同步化神经环路活动中起重要作用， PV中间神经元的功能紊乱是精神分裂症发病机制的中心。因此，系统研究NRG1/ErbB4信号对PV中间神经元介导的神经环路的影响有助于阐明NRG1/ErbB4导致精神分裂症的病理机制，有助于对精神分裂症的一些关键蛋白及其相互作用网络的生物学意义有更清晰的认识。

在本项目的支持下，我们研究了受体酪氨酸激酶ErbB4在PV中间神经元发育中的作用。发现ErbB4的敲除小鼠PFC中间神经元的迁移和在皮层的分布并没有显著性的改变；由PV篮状细胞介导的抑制性突触的数目在敲除小鼠上也没有明显的改变，但是由活性依赖的GABA能的突触传递却减弱了；在敲除小鼠PV神经元上谷氨酸能突触的早期突触的数目也没有显著性的改变，但是成熟期兴奋性突触的数目却明显的减少了。这提示我们ErbB4敲除以后，影响了PV神经元的兴奋性输入，同时PV神经元自身的兴奋性减弱，使得对皮层锥体神经元的抑制减弱，引起了锥体神经元活动的增高。这种GABA能环路发育的异常引起的兴奋-抑制失常最终可能导致某些神经精神疾病的发生。研究结果发表在《Journal of Neuroscience》（2013; 33(50): 19724-19733）和《Cerebral Cortex》（2014; 24 (1): 98-109）上。同时我们还研究了受体酪氨酸激酶ErbB4对各种神经元同步化活动的影响。发现： ErbB4的配体NRG1不仅可以增强前额叶皮层锥体神经元的同步性活动，对同种FS-FS或不同种FS-LTS (low-threshold-spiking, 低阈值放电) 中间神经元的同步化也都有增强作用； NRG1是通过抑制性突触而不是通过电突触对神经元的同步化起作用的；中间神经元上的ErbB4介导了NRG1的这种作用；在活体中，NRG1可以增强海人酸诱导的同步化的γ波振荡，而在前脑的中间神经元中敲除ErbB4，可以使NRG1的上述作用消失。研究结果发表在《Neuroscience》（2014; 261:107-117）上。