丘脑网状核在防御性逃跑行为中的作用

Fear is an emotional feeling that arises instantaneously when facing dangerous stimuli that threaten animal survival. The thalamic reticular nucleus (TRN), a nucleus enriched with parvalbumin-expressing neurons, filters and integrates information transported between the cortex and the thalamus. It also participates in processes including sensorimotor processing, sleep rhythms, and attention. Recent studies indicate that the TRN is involved in fear acquisition in rodents. However, whether and how the TRN functions in fear responses are largely unknown. Our preliminary study found that activity of parvalbumin-expressing (PV+) neurons in the sensory TRN but not the sensory TRN mediates flight, a defensive behavior in fear response, but not freezing. By combinatory usage of methodologies such as three-level whole brain-scale connectome construction and optogenetics, we will explore the neural circuit basis of TRN subregions and their upstream-downstream circuitry in the defensive flight behavior. This study will improve our understanding of TRN structure and function as well as the mechanism underlying flight behavior. In the meantime, the results will provide new insights into the pathogenesis of clinical diseases such as anxiety and fear disorder.

恐惧是一种当面临可能会对生存产生威胁的刺激时产生的情绪反应。丘脑网状核（Thalamic reticular nucleus, TRN）是一个小清蛋白能（parvalbumin，PV）神经元富集的核团，主要负责整合和调控丘脑和皮层之间的信息的传递，参与感觉运动处理、睡眠节律及注意力等过程。近来有研究还发现TRN参与调节恐惧学习的过程，但是其在恐惧行为中的具体作用和机制尚不清楚。我们初步的研究发现感觉亚区而不是TRN感觉亚区中的PV阳性神经元介导了恐惧中的防御性逃跑行为而不是冻结行为。接下来我们将综合运用三级环路全脑连接图谱绘制技术、光遗传学等多种技术，寻找TRN不同亚区及其上下游环路在防御性逃跑行为中的环路机制。该研究不仅可以使我们进一步了解TRN的结构和功能以及逃跑行为发生的机制，更会为我们理解焦虑和恐惧等临床疾病的发病提供新的思路。

当面临危险或伤害性刺激的时候，生命体会表现出如逃跑、冻结等不同的防御性行为策略，这些本能行为对生存至关重要。丘脑网状核及其延伸部未定带负责整合和调控丘脑和皮层之间的信息传递，参与感觉、运动等过程，然而它们在防御性逃跑行为、疼痛及运动处理过程的神经环路和分子机制并不清楚。.利用光遗传学、光纤记录、电生理、行为学等方法，我们发现丘脑网状核小清蛋白阳性神经元介导恐惧情境下的防御性逃跑行为新神经环路—皮层-丘脑网状核-杏仁核。发现丘脑网状核亚区中小清蛋白阳性神经元能够响应危险信号，光遗传激活扣带回皮层-丘脑网状核神经环路导致杏仁核的兴奋性输入减少，促进动物产生恐惧样逃避行为。我们的研究揭示了皮层-丘脑网状核-杏仁核在调节逃跑行为中的重要作用，从概念上发展了丘脑网状核神经环路功能和恐惧情绪异常导致精神疾病发病机理的认识，该研究发表于国际著名期刊Nature Neuroscience（2019）。.另外，我们也发现了调节疼痛样行为及其运动功能的新神经环路和分子靶点，阐明了未定带-丘脑和未定带-黑质神经环路可以分别调控疼痛和运动，发现大麻素1型受体在未定带-丘脑神经环路突触前特异性表达，该环路突触前大麻素1型受体下调导致疼痛发生，局部激活丘脑区域的大麻素1型受体具有镇痛作用。我们的研究提出了疼痛和运动处理的未定带新机制，形成了贯穿未定带神经元亚群、神经环路和分子靶点的痛觉和运动调控新理论，系列研究发表于Neuron（2020）和Neuroscience bulletin（封面论文，2022）。.综上，我们从神经元亚型、环路、分子和功能系统探究了丘脑网状核和未定带在逃避、疼痛等运动密切相关行为中的作用，将为惊恐障碍、慢性痛、帕金森病等相关疾病的精准干预和药物的精准投送提供理论和工具基础，帮助临床医疗手段的研究和药物的开发。