前额叶皮层非parvalbumin阳性GABA能神经元的发育与神经调节素1对其功能的调控

GABAergic neruons, which use GABA as their transmitter and comprise about 20% of all neurons in the neocortex, are an important premise for executing all kinds of brain functions. GABAergic neurons have been subdivided into many subtypes based on specific biomarkers, including mainly parvalbumin-, cholecystokinin-, somatostatin-, and calretinin-positive neurons that are distinct in terms of development, morphology, physiology, synaptic connection, and firing patterns. This suggests that different subtypes of GABAergic neurons may play different roles in information processing and many high-order cognitive functions. However, little has been known about the development and functional regulation of each subtypes of GABAergic neurons due to the lack of specific markers to distinguish them. Recently, with the advent of new techniques, it has become possible to study the development and functional regulation of different subtypes of GABAergic neurons. In the past few years, we have studied the development and function of parvalbumin-positive neurons; thus, with a combination of both in vitro and in vivo electrophysiology, optogenetics, and immunofluorescent microscopy, we next will systematically study the development and neuregulin1-mediated functional regulation of three major non-parvalbumin GABAergic neurons, i.e. cholecystokinin-, somatostatin-, and calretinin-positive GABAergic neurons. This study will add to our knowledge of the development and functional regulation of different subtypes of GABAergic neurons, help to shed light on the biological functions of these neurons in cognition and emotion, and provide new clew for understanding the mechanisms behind developmental neuropsychiatric disorders associated with GABAergic dysfunction.

GABA能神经元在保证大脑皮层正常执行各种功能活动中具有重要作用。按不同分子标志物，GABA能神经元还分为很多亚类,主要有parvalbumin, cholecystokinin, somatostatin, calretinin阳性神经元等。不同类型GABA能神经元在发育和功能等方面具有高度多样性, 提示它们在大脑皮层信息处理和各种高级脑功能中发挥不同作用。然而, 过去人们对不同类GABA能神经元的发育特点和功能调控知之甚少。近几年我们实验室研究了前额叶皮层parvalbumin阳性神经元的发育和功能。接下来,我们将综合运用光学遗传学、电生理和显微成像等技术系统研究其它三种GABA能神经元的发育和神经调节素1对其功能的调控，阐明不同种类GABA能神经元的发育特点、功能调控以及在前额叶皮层高级认知和情感中的作用,也为人们理解GABA能神经元发育和功能异常相关的神经精神类疾病提供新的思路。

我们的预期目标为：（1）阐明前额叶皮层非PV阳性GABA能神经元的发育和功能特点，并系统研究NRG1/ErbB4 在前额叶皮层非PV阳性神经元中的功能和调控机制；（2）培养研究生 10-15 名，博士后 3-5 名；（3）发表研究论文5-8篇。.根据任务书的要求，项目负责人近五年来，在前额叶皮层非PV阳性神经元中的SST阳性GABA能神经元的发育规律；ErbB4参与前脑不同GABA能神经环路的发育和功能调控机制以及精神分离症、抑郁症等重要的神经精神疾病的发病机制等方面取得了系列创新性研究成果：1、阐明了前额叶皮层非PV阳性神经元中的SST阳性GABA能神经元的发育规律和特点；2、发现了ErbB4参与调控前脑GABA能中间神经元的功能及分子机制；3、明确了ErbB4在前额叶皮层吊灯状细胞参与的环路发育和精神分裂症的发病机理中的作用；4、前额叶皮层-伏隔核的抑制性神经环路介导小鼠利他行为；5、揭示了杏仁核BLA的CCK阳性神经元-伏隔核环路参与编码抑郁和奖赏行为；6、解析了从腹侧被盖区（VTA）的GABA能神经元到中缝背核（DRN）的微环路及其在吗啡成瘾中作用。这些研究不仅有助于人们加深对前额叶皮层非PV阳性不同抑制性神经环路的结构和功能以及对精神分裂症、抑郁症等重要神经精神疾病的发生机制有更深入的了解，也为相关疾病的发病机理提供了新的环路依据。.五年内已经发表SCI论文11篇，另有1篇正在修稿。此外，在项目实施过程中，培养博士研究生11名，硕士研究生4名，博士后2人，其中9名博士已毕业。项目负责人2016 年被加拿大多伦多大学聘为正教授，2019年获(首届)中国神经科学学会CNS-CST杰出神经科学家奖、谈家桢生命科学奖等。总之，根据任务书的要求，我们基本完成了各项指标。