精神分裂症易感因子神经调节素-1和其受体ErbB4调节GABA释放的机理和生物学意义

精神分裂症是中枢神经系统疾病中最普遍的一种，可导致严重的精神错乱，累及全球约1%的人口。有确切的证据显示神经调节素Neuregulins1（NRG1）及其受体ErbB4信号通路受损可促成精神分裂症。然而，目前对精神分裂症大脑NRG1/ErbB4信号通路发生改变的生物学机制并不十分清楚。最近我们的研究表明，NRG1可以增强额前皮质(PFC)的活性依赖性GABA释放，从精神分裂症病人或动物模型的研究结果均发现GABA能传递发生异常，而PFC是大脑中参与形成精神分裂症的主要脑区之一。这提示NRG1/ErbB4信号通路受损可能通过改变抑制性神经递质传递参与形成精神分裂症。但是，NRG1/ErbB4调节GABA释放的机制是什么？有何生物学意义？本研究将为NRG1和其受体ErbB4参与调节突触可塑性的机制提供解释，拓宽人们对精神分裂症病理机制的认识。

在本项目的支持下，我们系统深入研究了皮层GABA能神经突触的发育情况，研究了精神分裂症易感因子神经调节素-1和其受体ErbB4调节皮层GABA释放的机理和生物学意义。发现了 NRG1 和它的受体 ErbB4 对 Parvalbumin(PV)阳性中间神 经元兴奋性的调控作用,发现 ErbB4 介导了 NRG1 对 GABA 能突触传递的调节; 进一步发现这种对 GABA 能突触传递的调节可以影响锥体神经元的活动。揭示了 NRG1 调控中间神经元兴奋性的钾通道机制; 在国际上最早发现了精神分裂症易感因子 NRG1/ErbB4 和癫痫的关系,提出了 精神分裂症和癫痫的共同易感性的分子证据: NRG1 通过 ErbB4 调控 PV 中间 神经元的兴奋性,ErbB4 通过调控 Kv1.1 影响中间神经元动作电位的启动;发现 在 PV 中间神经元内条件特异地敲除 ErbB4 的小鼠品系表现出锥体细胞异常的高 兴奋性,特异性敲除 ErbB4 的老鼠对致痫药物有更高的敏感性;同时发现精神 分裂症易感因子神经调节素可以抑制癫痫的发生;我们还发现,原发性癫痫患 者的 ErbB4 受体而不是 ErbB2 受体低表达,抗癫痫药物不会引起 ErbB4 受体表 达量的改变。因为精神分裂症与癫痫症之间存在着很强的双向关联,癫痫病患 者患上精神分裂症的可能性要高 8 倍,而精神分裂症患者患上癫痫症的可能性 则要高 6 倍。我们的研究为这种关联提供了分子水平的证据。研究成果以通讯作者发表在《Nature Neuroscience》 和《Cerebral Cortex》上。Nature Neuroscience 主编Dr.Kalyani Narasimhan 在 Nature Neuroscience撰写评论文章,认为申请人的研究成果:李等发现 ErbB4 在癫痫发病中的作用。提供强烈的证据 ( powerful evidence)NRG1-ErbB4 信号调控 PV 中间神经元的兴奋性参与了癫 痫的产生,也指出了抗癫痫治疗的新靶点。研究成果还被 Nature China 选为研究 亮点,由 Dr. Edward Duca 撰写了题目为“治疗癫痫的新希望”的评论文章,评价 道:发现了一条癫痫发病的新的分子通路,修复这条通路可能很好地解决治疗癫痫。