MHC抗原加工递呈相关基因多态性与HCV感染结局的分子流行病学研究

丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)感染引起的丙型肝炎是当前重大的公共卫生问题之一。丙肝发病及慢性化的机理仍未十分清楚，目前的研究认为，HCV感染后不同的临床结局不仅取决于病毒株的性质，还与宿主对感染的遗传易感性相关。位于人类MHC(major histocompatibility complex)区域的抗原加工递呈相关基因，在识别、加工病原体抗原并递呈给T细胞处理的过程中起着重要作用，是影响免疫应答及免疫调节的重要因子。本研究将从NCBI的SNP数据库中选取抗原加工递呈相关基因HLA-DM、HLA-DO及tapasin的标签SNPs，结合功能学考虑，采用分子流行病学方法探讨这些基因多态性与HCV易感性和慢性化的关系。本研究的结果将为进一步阐明MHC分子的作用和丙肝发生的机制提供资料，从而为制定个体化治疗方案和新的预防措施提供依据。

本研究以肾透析人群、静脉注射吸毒人群和既往有偿献血人员为研究对象，对这部分HCV感染的高危人群进行了问卷调查及血样的实验室检测，分析了9个候选基因上的34个标签SNP的分布频率，并分析了这些SNPs与HCV感染转归的关系以及环境-基因的交互作用。在透析人群和吸毒人群中，TAP2, HLA-DOA, HLA-DOB, 和tapasin区域的位点与HCV的易感性及病毒清除相关。Logistic回归表明，TAP2 rs1800454位点的A基因型（OR = 1.48, P = 0.002）和HLA-DOB rs2071469位点的G基因型（OR = 1.23, P = 0.048）显著增加了个体被HCV感染的风险；而tapasin rs9277972位点的T突变则增加了HCV感染慢性化的风险（OR=1.57，P=0.043），HLA-DOA rs3128935位点的C突变则有利于病毒的清除（OR=0.62，P=0.019）。结果表明，rs3128935位点的效应还与高危行为暴露方式及年龄之间存在交互作用（P值分别为0.013及0.035），T基因型的危险作用在静脉注射吸毒人群和40及以上人群中更为明显。在既往有偿献血人群中，HLA-DMA rs1063478位点和HLA-DOA rs2284191位点是感染HCV的独立影响因子。携带三个rs1063478-T基因型和rs2284191-G基因型位点提供的保护作用最强（OR=0.46, 95% CI=0.27-0.78）。HLA-DOB rs7383287和LMP2 rs17587则是HCV感染慢性化的独立影响因素。携带两个rs7383287-G基因型和rs17587-A基因型位点的个体，HCV感染慢性化的风险最低（OR=0.42，95% CI=0.26-0.66）。既往采血浆史与rs1063478和rs2284191的联合作用存在交互作用效应，而既往献全血史则与rs7383287的效应存在交互作用。