肿瘤相关基因LASS2通过调节TGF-β/Smad通路防治瘢痕疙瘩形成的机制研究

Keloid is a pathological scar formed after skin injury. It not only affects the appearance, but also leads to dysfunction. Because of the unclear pathogenesis, no effective treatment is available. Once formed it is very hard to treat. The proliferation of keloid fibroblasts, decreased apoptosis and increased collagen synthesis is the pathological basis of its formation. The continued activation of TGF-β / Smad pathway is one of the most important molecular mechanisms. Our previous study found that tumor-associated gene LASS2 can inhibit cell proliferation, induce apoptosis, and its expression is decreased in keloids. LASS2 can inhibit Smad4 expression. It is reported that LASS2 knockout can cause TGF-β / Smad pathway activation. Therefore, we speculate that the formation of keloids is related to the decrease of LASS2 expression; upregulation of LASS2 expression can promote the apoptosis of keloid fibroblasts, inhibit proliferation and collagen synthesis and thus prevent the formation of keloids; and its mechanism is related to the inhibition of TGF-β / Smad pathway. This study intends to clarify the role of LASS2 in the formation of keloid and to explore the mechanism of LASS2 in inhibiting the formation of keloids. We look forward to providing new methods and potential targets for the prevention and treatment of keloids.

瘢痕疙瘩是皮肤损伤后形成的病理性瘢痕，不仅影响外观，还导致功能障碍，但由于发病机制不清，缺乏有效治疗手段，一旦形成处理十分棘手。瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖增加、凋亡减少、胶原合成增加，是其形成的病理基础；TGF-β/Smad通路的持续激活，是其发生的重要分子机制之一。我们前期研究发现，肿瘤相关基因LASS2能抑制细胞增殖和诱导凋亡，在瘢痕疙瘩中表达下降，能抑制Smad4表达；文献报道LASS2基因敲除能引起TGF-β/Smad通路激活。据此我们推测，瘢痕疙瘩的形成与LASS2表达下降有关，上调LASS2表达可促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的凋亡、抑制其增殖和胶原合成进而防止瘢痕疙瘩的形成，其机制与抑制TGF-β/Smad通路有关。本研究拟从组织、细胞、分子水平，1）明确LASS2在瘢痕疙瘩形成中的作用，2）探讨LASS2抑制瘢痕疙瘩形成的机制，期待为瘢痕疙瘩的防治提供新方法和潜在靶点。

瘢痕疙瘩虽然是一种良性病变，但一旦形成严重影响外观且可能导致功能障碍，非常棘手。我们的研究发现肿瘤相关基因LASS2在瘢痕疙瘩中表达下降，能抑制Smad4的表达，可能进而抑制TGF-β/Smad通路的激活，从而抑制瘢痕疙瘩的形成。同时，在良性黑色素细胞痣、原发部位的恶性黑色素瘤、转移性恶性黑色素瘤中对LASS2蛋白表达的比较发现，在转移性恶性黑色素瘤中LASS2表达明显下降，LASS2和恶性黑色素瘤的转移呈负相关。此外，我们还在研究中发现LASS2对黑色素瘤的影响可能与细胞周期蛋白cyclinD1有关。CyclinD1在黑色素瘤的发生发展，尤其是中国人肢端黑色素瘤的发生中，具有重要作用，约一半肢端黑色素瘤伴有cyclinD1基因的异常，主要表现为CCND1基因的扩增。接下来我们对黑色素瘤中CCND1基因扩增和cyclinD1蛋白的表达之间是否存在一定的相关性进行了研究发现，我们发现高拷贝CCND1拷贝数增加可引起cyclinD1蛋白高表达，而低拷贝CCND1拷贝数增加和正常CCND1拷贝数与cyclinD1蛋白表达无明显相关性。同时，我们还利用TCGA数据库，在黑色素瘤中进行了肿瘤浸润免疫细胞和免疫相关基因的研究，将肿瘤浸润免疫细胞和免疫相关基因联合在一起进行评分，可用于辅助判断黑色素瘤的预后。