Wnt/β-catenin通路介导Hippo/YAP信号调控脑胶质瘤生长的研究

Hippo/YAP and Wnt/β-catenin are two important signaling pathways in tumorogenesis and it is reported that cytosol YAP inhibits Wnt/β-catenin activity. However, we found that increased YAP in cytoplasma enhanced β-catenin level and activity, while downregulation of YAP decreased β-catenin level and activity, suggesting that there are other unknown mechanism that Hippo/YAP regulates Wnt/β-catenin signaling. Thus, we propose the possible mechanism that cytosol YAP regulates β-catenin level and Wnt/β-catenin activity by inhibiting APC/Axin/GSK3β complex activity and/or competing with β-catenin for forming complex with β-trCP and then degradation. By using the glioma specimens, cultured glioma cells and nude mice, we aimed to explore the role of Hippo/YAP in gliomagenesis and its related mechanism. Our results will extend the knowledge of cross-talk of Hippo/YAP with Wnt/β-catenin pathway,which will provide valuable idea for finding the key joint between Hippo/YAP and Wnt/β-catenin pathways and designing small molecules targeting these two pathways for brain glioma therapy.

Hippo/YAP与Wnt/β-catenin均是肿瘤发生发展中的重要信号通路，研究发现胞浆中的YAP抑制Wnt/β-catenin通路的活性。然而，我们发现胞浆内YAP水平增加，β-catenin的水平与活性也增加，反之亦然，提示Hippo/YAP对Wnt/β-catenin通路存在其他尚未发现的调节机制。根据一系列预实验结果，我们提出‘胞浆内YAP通过抑制APC/Axin/GSK3β破坏复合体活性，和/或与β-catenin竞争结合泛素连接酶β-trCP，提高β-catenin水平与Wnt/β-catenin通路活性’的假说。本项目拟采用培养的细胞、裸鼠肿瘤模型与脑胶质瘤标本，研究YAP 激活Wnt/β-catenin通路促进脑胶质瘤生长的新机制，拓展对两条通路间对话关系的认识，找到联系两个信号通路的关键节点，为设计靶向这两个通路的分子药物及脑胶质瘤的分子靶向治疗提供理论依据。

Hippo/YAP与Wnt/β-catenin均是肿瘤发生发展中的重要信号通路，本项目在前期研究的基础上提出‘胞浆内YAP通过抑制APC/Axin/GSK3β破坏复合体活性，和/或与β-catenin竞争结合泛素连接酶β-trCP，提高β-catenin水平与Wnt/β-catenin通路活性’的假说，旨在研究YAP 激活Wnt/β-catenin通路促进脑胶质瘤生长的新机制，拓展对两条通路间对话关系的认识，找到联系两个信号通路的关键节点，为设计靶向这两个通路的分子药物及脑胶质瘤的分子靶向治疗提供理论依据。.研究发现：1）YAP在 in vitro 和in vivo情况下均促进脑胶质瘤细胞增殖，并且这个作用是通过抑制Wnt信号通路核心分子GSK3β 活性，进而激活β-catenin来实现的。本研究不但揭示YAP是促进脑胶质瘤进展的核心分子，可能是脑胶质瘤的潜在治疗靶点；还揭示了 Hippo/YAP 通路与Wnt/β-catenin通路间一种新的对话方式，拓宽了对这两个信号通路对话关系的认识，为双靶向Hippo/YAP 通路与Wnt/β-catenin通路治疗脑胶质瘤提供了理论依据。2）YAP促进永生化及原代培养的脑胶质瘤细胞的侵袭与迁移，并且这个作用可能是通过上调N-Cadherin和Twist来实现的。3）YAP上游激酶LATS2抑制脑胶质瘤细胞的增殖与侵袭迁移能力，且是通过抑制YAP活性而实现的，YAP不影响LATS2的水平与活性。但出乎意料的是，MST1/2并没有像文献报道的那样激活YAP，本研究说明经典的Hippo/YAP通路组成成分与调节方式并不是固定的，在不同的组织条件下可能存在不同的调节方式，这也为YAP在不同组织中起着不同、甚至相反的作用提供了理论依据。4）在脑胶质瘤中，Wnt3a和Wnt5a核酸蛋白水平均上调，但β catenin, GSK3β and cyclin D1的核酸蛋白水平均无改变，显示脑胶质瘤组织中Wnt 信号通路可能通过非经典的途径或其他通路来促进脑胶质瘤进展。