lncRNA-FAM83A-AS1/STAT3/SOX5信号轴在调控肺腺癌转移及肿瘤干性维持的作用机制研究

Tumor recurrence and metastasis are the major causes of poor prognosis of lung adenocarcinoma (LAC). Long non-coding RNA (lncRNA) plays an important role in lung cancer metastasis and tumor-initiating cell self-renewal. Our previous study showed that SOX5 promoted LAC metastasis and was highly expressed in LAC tissues. Furthermore, we found that STAT3, an upstream transcriptional factor of SOX5, played an important role in LAC metastasis and stemness maintenance. Here we discovered that lncRNA FAM83A-AS1 is highly expressed in LAC tissues. The expression level of FAM83A-AS1 is correlated with SOX5 expression. In this proposal, we aim to clarify the mechanism how FAM83A-AS1 regulates STAT3 phosphorylation, activating SOX5 transcription and LAC metastasis and stemness using clinical study, nude mice xenograft model, and in vitro functional and mechanistic analysis. This study will provide new therapeutic evidences for indentifying a novel pathogenesis of lung adenocarcinoma.

肿瘤转移和复发是肺腺癌预后差的主要原因。长链非编码RNA（lncRNA）在肺癌转移和肺癌干细胞自我更新中扮演重要角色，其可直接与信号蛋白的功能域结合，调控蛋白磷酸化，从而调节下游信号转导。我们前期报道SOX5参与调节肺腺癌转移且在肺腺癌中高表达，进一步研究发现STAT3是SOX5的上游转录因子，参与调控肺腺癌转移和干性维持。肺腺癌转录组测序数据分析结果显示，lncRNA FAM83A-AS1在肺腺癌中显著高表达，与SOX5的表达呈正相关。体外实验证明FAM83A-AS1调控STAT3活化和SOX5的表达。本项目拟通过肺腺癌临床样本研究、裸鼠成瘤及转移模型研究和细胞学功能及机制分析，揭示FAM83A-AS1通过与JAK2-STAT3结合促进STAT3活化和入核，进而转录激活SOX5表达，促进肺腺癌转移和干细胞自我更新。本研究旨在丰富肺腺癌发病机制，为肺腺癌治疗提供新的线索和科学依据。

肿瘤转移和复发是肺腺癌预后差的主要原因。长链非编码RNA在肺癌转移和肺癌干细胞自我更新中扮演重要角色，其可直接与信号蛋白的功能域结合，调控蛋白磷酸化，从而调节下游信号转导。本项目构建了FAM83A-AS1敲低的肺腺癌细胞模型，划痕及侵袭实验结果表明，FAM83A-AS1具有促进肺腺癌细胞的侵袭和迁移的功能。WB及qPCR结果提示，FAM83A-AS1的敲低使STAT3 的磷酸化水平和SOX5水平降低，但不影响STAT3 总蛋白表达。随后通过CoIP 验证FAM83A-AS1的过表达促进STAT3与JAK2的结合，但对蛋白水平没有影响。在完成了所有研究计划后，我们进行了更深入的研究。我们发现SOX5主要通过促进VEGF表达诱导血管内皮形成，并且TGF-β可以调控SOX5的泛素化水平。我们通过建立小鼠肺萘损伤模型发现，在肺萘损伤模型中Notch信号通路被激活，EZH2表达增多。在此基础上，研究发现YAP可以激活Notch信号通路促使神经内分泌性质的小细胞肺癌转分化为非神经内分泌性质。并且YAP通过抑制GSDME的表达增加神经内分泌性质小细胞肺癌的耐药性。在非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤细胞模型中发现，酸浆苦素通过抑制STAT3-Tyr705磷酸化诱导非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤细胞凋亡。在食管癌模型中发现，WNT通过抑制FZD2的泛素化降解从而激活STAT3信号轴促进食管癌转移。通过建立心脏移植小鼠模型，发现Breg细胞可以诱导心脏移植后免疫耐受，并且供体的肠道微生物移植可以提高移植小鼠存活率。本项目的实施不仅为为肺腺癌治疗提供新的线索和科学依据，并在此基础上对肺癌进行了更深入的研究，对心脏移植进行了前瞻性研究。