计算识别化合物体内作用靶标的方法及应用

现代药物研发的一个主要途径是通过设计可选择性作用于特定靶标蛋白的小分子来产生治疗作用。但是，药物分子通常不仅能与既定靶标作用，还能与许多其它蛋白结合，导致预期之外的副作用，有时也会产生新的有效用途。众多例子提示我们，在新药研发初期就需要考虑化合物可能结合的多个靶标，在整个生命系统的背景下评估继续研发的价值。此外，最新实验表明现有药物的新组合能够产生无法预期的治疗效果，也提示我们通过分析临床有效组合药物的多个靶标，了解它们协同调控的机制，可以帮助我们设计新的高效安全的分子干预策略来对抗复杂顽固疾病。上述这些研究的关键之一是如何有效识别化合物体内作用的所有可能靶标。我们曾在2003年成功设计了一种预测化合物靶标的算法，但随着相关领域的快速发展，这一工作在许多方面已显不足。在本项目中，我们拟利用相关的最新进展，重建计算识别化合物体内作用靶标的技术体系，并系统评估该技术在上述几方面研究中的应用。

小分子化合物，由于具有良好的代谢动力学特征，仍是当前药物的主流。然而小分子结构相对简单，选择性结合预定靶标的能力有限，往往能和预定靶标之外的蛋白结合，产生意外的生理效用。因此，全面了解一个小分子在体内可能作用的全部靶标蛋白，对于理解该小分子的作用机理和评估其药用价值有重要意义。本项目基于完成人2003年提出的“反向对接”识别化合物体内作用靶标的方法，分析了该方法的不足之处，通过建立“序位回归”的统计方法修正分子对接打分函数中的“蛋白间噪音”，建立了更为精确的识别化合物体内作用靶标的计算方法。应用这一方法，本项目评估了通过靶标预测方法预测小分子可能的治疗作用、副作用、代谢动力学特征的能力。当前新药研发的一个热点是通过组合药物来实现更加有效和安全的治疗，常有组合无关药物产生全新治疗效用的例子，也常有组合药物产生意外严重副作用的例子。从识别小分子体内作用的全部可能靶标蛋白入手，可能是研究药物合理组合规律的有效手段。因此，本项目按计划建立了已知组合药物的数据库（成功和失败的例子），准备下一步开展基于预测靶标的药物合理组合规律研究。已发表4篇SCI论文（一区3篇，二区1篇），另2篇论文投稿中。