探索组合药物多靶标协同调控分子机制的规律

当前，新药研发仍普遍遵循一药一靶的"锁钥模型"。然而，越来越多的证据显示，单一靶标的治疗策略存在很多缺陷。而同时利用多个药物分子，协同调控多个靶标的治疗方法，在很多情况下，尤其是在治疗一些复杂顽固疾病的过程中，表现出了明显的优势。同时，由于组合药物研发的投入和速度均较传统的新化合物药有优势，国外一些科研机构已经开始了大量的组合药物临床试验。虽然组合药物的疗效和分子机制数据日渐丰富，但其组合成功的经验和组合失败的教训仍然没有被很好地总结。组合药物的设计也停留在经验阶段，缺乏分子机制层面的理论指导。自2003年以来，项目申请人一直密切关注这一领域，并为系统分析多靶标协同治疗的分子机制进行了一系列的数据和方法准备。本项目拟从已有确切整体效用数据的组合药物例子入手，总结、对比分析成功和失败的药物组合在分子机制方面的规律，为最终实现合理设计组合药物的目标做一定的理论准备。

组合药物设计是治疗复杂顽固疾病的一个有效策略，是当前国际药理学研究的新思路和热点，也是项目完成人多年以来一直努力的方向。本项目按计划进一步完善了组合药物数据库，将数据量扩大了12倍并优化了数据结构；建立了较为完整的小分子到体内作用靶标的对应关系；建立了高精度的人类分子相互作用网络，覆盖22%的全部人类蛋白相互作用，可靠性达41%；在人类分子相互作用网络建立前，以拟南芥分子相互作用网络为模式，建立了分析多点调控产生的整体影响的方法，并在人类分子相互作用网络建立后确认有效；利用组合药物疗效的回顾性数据验证了多点调控分析方法的有效性，并将这一方法应用于实际的前瞻性研究。论文发表情况，从数量角度，计划发表SCI论文2-4篇，实际已发表SCI论文5篇，尚有2篇投稿中；从质量角度，发表论文的期刊包括植物学和生物信息学领域最高影响力的原创论文期刊。综上，本项目按计划高质量地完成了研究任务。本项目的完成标志着负责人在组合药物设计领域的方法和数据准备已经基本完成，当前的积累已经可以支持从具体的疾病入手，设计基于组合药物的创新治疗方案。