FSH-FSHR调节子宫内膜生理性萎缩的分子机制研究

女性绝经后子宫的显著变化是发生生理性萎缩。以往研究大多把目光聚焦在雌激素水平对子宫内膜的影响上，但此期高促卵泡激素（FSH）水平的存在一直被忽略。本课题组前期研究发现人子宫内膜细胞存在FSH受体（FSHR）的功能性表达；外源性FSH处理可抑制人子宫内膜细胞的增殖、促进细胞凋亡及萎缩、改变细胞水通道蛋白表达谱。以此为基础，拟进一步采用透射电镜、western blot、RNAi、质粒转染、EMSA和流式细胞术等方法，从人体组织、动物模型、细胞实验等多层面深入研究FSH对子宫内膜生理性萎缩的作用，以FSH/FSHR为切入点，明确其靶细胞及对靶细胞增殖、凋亡和萎缩等细胞行为的影响，阐明子宫内膜细胞FSH-FSHR的分子调控网络，为围绝经期子宫内膜生理性萎缩机制开辟全新的研究方向。本原创性研究对促进妇女生殖健康、改善占到女性人生1/3时光的绝经后生活质量具有重大意义，兼具科研价值和转化医学意义。

促卵泡激素（Follicle stimulating hormone，FSH）是哺乳动物生殖过程中的核心激素。女性生殖功能的内分泌调节主要通过由下丘脑、垂体和卵巢组成的生殖功能调节轴（Pypothalamus-pituitary-ovarian axis, H-P-O轴）得以实现；其中垂体前叶分泌的FSH在胎儿性分化、胎儿期卵子峰发生和卵泡闭锁、性成熟期卵泡的发生发育和成熟、颗粒细胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的转化、生殖周期的调节中起到关键作用。FSH对靶器官的作用主要由FSH受体（FSH Receptor, FSHR）所介导。传统观念认为，FSHR仅表达于女性卵巢颗粒细胞和男性睾丸Sertoli细胞，但最新研究表明其在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它组织的表达。2006年发表于Cell上的一篇重要论文证实破骨细胞上表达FSHR，并提出了关于绝经后骨质疏松成因的颠覆性的观点：高水平的FSH，而不是低雌激素,导致了骨质流失。该论文引起生物医学界的广泛关注，也提醒了研究者一个忽略已久但又非常重要的内分泌现象：即绝经后雌激素降低的同时，伴随着FSH的增高，生理性/病理性高FSH对女性育龄期和围绝经期生理病理的影响、以及FSHR受体后信号途径正成为一个全新的研究领域。.本研究建立手术去势动物模型（手术去势组，表现为高FSH、低E2）、药物去势动物模型（药物去势组，表现为低FSH、低E2）、假手术动物（对照组，表现为正常FSH和E2），采用透视电镜观察子宫内膜细胞形态和凋亡指征、Real time PCR和Western blotting 检测子宫内膜增殖和凋亡相关指标；通过化学发光法检测人围绝经期和绝经后血FSH变化动态，采用MTT法检测FSH对人原代培养子宫内膜腺上皮细胞和Ishikawa细胞增殖的影响，western检测FSH对子宫内膜细胞自噬相关蛋白表达的影响、并探讨FSH可能的信号通路；通过在体研究，动物模型和体外细胞模型，探讨绝经后高FSH水平在子宫内膜功能及萎缩中所起的作用及其作用机制。相关研究成果有助于从一个全新的角度对子宫内膜生理/病理性改变机制进行解读，开辟围绝经期子宫内膜生理病理研究的新方向。本研究将为子宫内膜肿瘤可能的发病机制、预防治疗和潜在的药物开发提供坚实的理论基础，有助于子宫内膜疾病早期预警和诊断、疾病危险因素早期干预。