Drp1介导的线粒体分裂异常引起突触功能损伤及认知障碍的机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease in the world. Recent research and development of drugs for AD that targeting Aβ deposit have all failed. This situation has urged the researchers to find new ideas of drug development. It has been shown that synaptic degeneration is the earliest pathological change of AD, so protecting synapses might prevent the progressive nature of this disease. Recent research has revealed that mitochondrial dysfunction is involved in the synaptic degeneration but the underlying mechanisms are poorly understood. Our preliminary research focused on mitochondrial dynamics and the data shows that there is abnormal mitochondrial fission in the AD model neurons, indicated by increased mitochondrial dysfunction and reduced mitochondrial distribution in synapses. Inhibiting mitochondrial fission through inhibiting Drp1 (dynamin-related protein 1) significantly protects synaptic function. So we hypothesize that mitochondrial dynamics imbalance is the key factor that leads to synaptic dysfunction. Correcting mitochondrial dynamics imbalance by inhibiting Drp1 could improve mitochondrial function, increase mitochondrial distribution in synapses and maintain synaptic function. Thus regulating mitochondrial dynamics might be a new approach for AD drug development. This project will focus on identifying the mechanism whereby mitochondrial dynamics regulating synaptic degeneration and its role in learning and memory function. The proposed studies will reveal the molecular mechanism of neuronal synaptic degeneration and provide new ideas for AD drug development.

阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease, AD）是发病人数最多的神经退行性疾病，近期针对淀粉样蛋白聚集和沉积的药物研发均宣告失败，研究者开始积极寻找新的早期药物调控靶点。突触功能障碍被公认为AD早期病理变化，有报道线粒体与突触功能损伤密切相关，但机制尚不清楚。我们前期聚焦于线粒体分裂融合的动力学过程对此进行了初步研究，发现AD模型神经元中出现线粒体过度分裂、功能障碍以及突触功能损伤。而通过阻断动力相关蛋白1（Drp1）可抑制线粒体过度分裂，发挥突触保护作用。据此我们提出设想：Drp1介导的线粒体过度分裂造成动力学失衡是AD疾病中突触损伤的关键因素，通过抑制线粒体过度分裂，可阻断突触功能损伤，进而保护学习记忆功能。本研究将阐明线粒体动力学平衡调控突触功能的作用及详细机制，并明确其在学习记忆中的保护作用。本研究将为揭示神经元突触损伤的分子机制、寻找新型AD治疗药物提供实验依据。

线粒体不断处于分裂和融合的动力学过程，是维持线粒体形态和功能的基础。而异常的线粒体动力学往往引起线粒体功能障碍，导致神经元死亡和突触损伤。本研究主要聚焦于线粒体动力学对突触和神经元的调控作用及其机制。在体外实验中，我们发现调控线粒体分裂可以明显减轻CCCP诱导的神经细胞突触蛋白的丢失并恢复原代神经元突触的数量及功能；这个结论在动物实验中得到验证，调控线粒体动力学可以明显改善MPTP小鼠突触损伤和多巴胺能阳性神经元丢失，并能显著恢复小鼠运动功能。机制研究发现抑制线粒体过度分裂可抑制FUNDC1介导的线粒体自噬，从而发挥突触保护作用。研究结果证实了线粒体动力学在突触中的重要性，并证实了抑制异常线粒体分裂能够改善突触损伤及运动障碍，提示线粒体动力学可能成为治疗神经退行性疾病的重要靶点。此外，我们也研究了线粒体动力学在药物神经保护中的作用。FLZ是从番荔枝叶中提取的番荔枝酰胺经结构改造后得到的一种新型化合物，用于帕金森氏病的治疗，目前正在I期临床试验中，但是其作用机制仍不明确。我们的研究证明，FLZ能够通过抑制DRP1活性减轻线粒体的异常分裂，从而改善帕金森氏病小鼠神经元及突触损伤。这在一定程度上阐明了FLZ神经保护作用的机制，也为未来药物的研发提供了一个新的思路。在此项目的支持下，负责人作为通讯作者共发表6篇SCI收录文章，其中3篇文章的影响因子大于10分，并获得了北京市科学技术进步奖一等奖一项。在本项目支持下共培养博士研究生6名，硕士研究生8名，其中取得国家奖学金1人，获得优秀毕业生称号和优秀研究生称号2人。