ProBDNF在脑卒中后抑郁发病过程中的作用及机制研究

Post stroke depression(PSD) is one of the most frequent consequences on the stroke. PSD has significant adverse consequences on the recovery of motor and cognitive deficits, as well as on the risk of mortality associated with stroke.In the current,the reseach of the pathogenesis of PSD is mainly focus on the fields of biology and psychology. There is good evidence that the decrease of BDNF are associated with the development of PSD. Pro-BDNF as precursors of mBDNF, is considered as the biologically active form . Pro-BDNF play an important role in the nervous system except for synthesize mBDNF. Pro-BDNF exert opposing biological effects to mBDNF. For this reason,further studies to determine the role of proBDNF in the development of PSD will have very important significance. In this study, we sought to establish PSD rat model.Many methods for the experiment will be empolyed to reveal the role of proBDNF in the development of PSD. The potential underlying mechanisms of proBDNF on PSD will be clarified by exploration the expression of downstream signaling pathway of proBDNF. The results will provide a new neurobiologicl mechanism of PSD. These findings should provide another avenue for the treatment of PSD.

脑卒中后抑郁 (Post stroke depression, PSD)是脑卒中最常见的并发症，影响患者认知和肢体功能的康复，并增加患者死亡率。PSD发病机制的研究热点目前主要集中在生物学和心理学两个领域。文献已证实脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor,BDNF）含量降低与PSD发病相关。BDNF前体(pro-BDNF)是成熟BDNF(mBDNF)的前体形式，pro-BDNF在体内除合成mBDNF外，其本身具有独立的生物学活性，在神经系统发挥了重要的功能，并与mBDNF的作用相反。因此，研究pro-BDNF在PSD发病过程中的作用具有重要意义。本项目拟建立PSD大鼠模型，利用多种实验技术，揭示pro-BDNF在PSD发病中的作用；通过检测其下游信号分子的表达探讨其作用机制。实验结果将丰富和完善PSD的发病机制，为临床防治PSD拓展新的思路。

PSD是脑卒中最常见的并发症，其发病机制迄今尚不清楚，我们前期的研究已发现BDNF与PSD发病有关，但其前体proBDNF在PSD发病中是否发挥作用尚不清楚，因此，深入开展proBDNF在PSD发病中的作用及其作用机制的研究，将为进一步探寻PSD的发病机制及防治措施提供新的思路。我们在立项研究的四年里，按照研究计划开展了各项研究工作，取得了预期的成果，达到了研究目标。.（一）研究的主要内容及结果：.1、开展了实验大鼠的行为学评价：. 结果发现：PSD组及抑郁组大鼠在CUMS后第4周和第8周各项行为学指标均较其他对照组明显降低。.2、开展了proBDNF在PSD发病中的作用研究：.我们调查了PSD大鼠情感障碍相关脑区（额前皮质、海马和杏仁核）细胞凋亡及BDNF、proBDNF及其相应受体的表达情况，并调查了PSD大鼠上述脑区神经元和3种神经胶质细胞（星型胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）表达BDNF、proBDNF及其相应受体的情况。实验结果显示：.（1）PSD大鼠情感障碍相关脑区proBDNF表达明显增多。.（2）tPA在PSD发病中也发挥了促进BDNF及其受体TrkB表达增加并抑制proBDNF及其受体表达的作用。.（3）PSD大鼠情感障碍相关脑区的胶质细胞也能表达BDNF、proBDNF及其相应受体，且小胶质细胞表达ProBDNF较其他胶质细胞明显增多。.3、开展了proBDNF在PSD发病中作用的机制研究：.研究结果显示：凋亡相关信号通路分子JNK、P53及Bax蛋白的表达在PSD大鼠情感障碍相关脑区明显增多。.（二）研究结果的科学意义：.1、阐释了proBDNF有促进PSD发病的作用，为临床防治PSD提供了新的思路。.2、证实了tPA在PSD发病中发挥了促进BDNF及其受体表达及抑制proBDNF及其受体表达的作用，为外源性给予tPA治疗PSD提供了理论依据。.3、证明了PSD大鼠情感障碍相关脑区3种胶质细胞均有表达BDNF、proBDNF及其受体的功能，且小胶质细胞表达proBDNF最多，为后续研究进一步探讨小胶质细胞在PSD发病中的作用及机制奠定了基础。.4、阐明了凋亡相关信号通路JNK-P53-Bax与proBDNF在PSD发病中作用的机制有关，为后续深入开展PSD发病的细胞凋亡机制提供了理论依据。