下丘脑细胞因子与脑卒中后抑郁的发病机制研究

脑卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是严重影响人类健康的重大疾病，目前发病率高，发病机制尚不清楚。本研究拟利用PSD动物模型，结合脑微透析技术，重点研究：1）细胞因子表达的改变与PSD发生发展的关系，筛选出与PSD密切相关的细胞因子，为PSD的发病机制提供新线索，对目前PSD发病机制提出有价值的补充；2）观察抗抑郁药物选择性五羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors SSRI）治疗对所筛选出的PSD相关细胞因子的影响，为早期识别和治疗PSD提供新的实验依据。本研究关注研究领域的热点问题，有利于实现从宏观到微观分子层面，全面探索和寻找与PSD疾病发病相关的新证据，为PSD的早期识别和治疗提供重要的分子靶点。

抑郁症是以抑郁为主要表现的一组心境或情感障碍。近1/3的脑卒中病人有抑郁情感障碍。目前，人们对于脑卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）发病机制的认识和了解程度还很有限。PSD不仅是心理因素导致的情感障碍，更是由多种神经生物学因素共同作用的结果。本研究基于动物模型及体外实验深入分析PSD的潜在发病机制。研究内容如下：1、通过构建的PSD大鼠，研究下丘脑细胞因子和CRF细胞的关系，检测下丘脑细胞因子TNFα、IL-1β及IL-6及其与CRF表达的情况。阐述了下丘脑细胞因子通路和CRF的表达变化及行为学改变的重要关系，以阐述CRF-HPA轴对PSD易感性的作用。2、探讨大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)后慢性不可预见性应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)状态下，下丘脑细胞因子及其调控通路蛋白表达的变化。西酞普兰可能通过MAPK途径调节细胞因子的分泌从而发挥免疫调节作用。3、发现下丘脑相关细胞因子：肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factors-α, TNF-α)、及细胞因子信号转导抑制因子（ SOCS) 3 mRNA表达水平，SOCS3和磷酸化的信号转导和转录活化因子(signal transducers and activators of transcription, STAT) 3的蛋白水平上调。上述因子并与CRF有相关性。SOCS-3、FosB、 cJun都可能是介导CFR分泌的因子，SOCS-3在IL-6介导CRF分泌中的作用已经得到证实，但在其他因子中是否有此作用还不清楚；以此为基础，又进行体外研究，选用人神经母细胞瘤细胞BE(2)C作为模型，通过RT-PCR和SiRNA干扰技术，研究IL-1，IL-6和TNF-α等细胞因子对其CRF表达的影响，结果提示IL-6与TNFa对神经母胶质瘤细胞中CRF表达具有负调控作用，且具有剂量依赖性，c-Jun信号通路是IL-6与TNFa抑制CRF表达的重要信号通路。通过上述研究，提出并验证了细胞因子在下丘脑-垂体-肾上腺轴的重要作用与缺血性脑卒中后抑郁状态有相关性，其中的可能机制包括c-Jun细胞信号转导通路。