白介素18在脑卒中后抑郁炎症机制中的作用研究

Poststroke depression (PSD) is a common complication of stroke. Current research interests mainly focus on the pathogenesis, prevention and treatment of PSD. Recenlty the cytokine hypotheses proposed that, cerebral ischemia-induced production of proinflammatary cytokines in emotional regulation related brain areas might be related to the incidence of PSD. In our prelimiary clinical study, we followed up one hundred ischemic stroke patients admitted to the hospitals within the first 24 hours after stroke onse. Our results showed that serum IL-18 on day 7 post admission was significantly higher in poststroke depression patients than that in non-post-stroke depression patients. Therefore, we hypotheisize that IL-18 is involved in the inflammatory mechanisms of PSD. In this proposal, we will establish an experiment PSD mouse model, measure the production of IL-18, and the expression and activity of IDO in brain tissues, and determine if IL-18 and IDO is related to depressive behaviors. Further, we will investigate if the absence of IL-18 will affect the expression and activity of IDO and the occurrence of PSD in IL-18 knock-out mice. Furthermore, we will investigate the effect and molecular mechanisms of PSD treatment with SSRI antidepressant, anti-inflammatory cytokine IL-1RA and IL-18 inhibitor.The aim of this project is to determine the role of IL-18 in PSD and undertand the pathogenisis of PSD, which will provide insightful information for potential effective treatmenst for PSD.

细胞因子假说是近年提出的与卒中后抑郁（PSD）相关的新假说，它认为脑缺血所致情感调节相关脑区致炎性细胞因子产生增加可能与PSD的发生相关。我们的前期临床研究发现：缺血性卒中发病24h内入院的PSD患者入院第七天血清白介素18（IL-18）水平显著高于非抑郁卒中患者，提示IL-18可能参与PSD的炎症机制。本项目将通过建立实验性PSD小鼠模型，分别观测IL-18和吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）在PSD状态下在小鼠脑组织的表达并测定IDO酶活性，探讨其与抑郁行为发生的关系，应用IL-18敲除小鼠，判别IL-18正常和缺如表达情况下IDO表达和酶活性变化及PSD发生情况，并进一步探讨SSRI抗抑郁剂、抗炎性细胞因子IL-1RA及IL-18抑制剂的干预效果及分子机制。本研究期望阐明IL-18在PSD炎症机制中的作用，为PSD有效治疗提供新的实验依据，也将为探讨PSD分子机制提供新的思路和证据。

卒中后抑郁（PSD）是卒中后常见的并发症之一，并能起诸多负面效应进而影响卒中病人的康复。目前导致卒中后抑郁的确切机制尚不清楚。而目前又缺乏一种稳定的、更加真切的卒中后抑郁动物模型。本实验的研究目的是探索一种能更好的模拟临床症状的稳定的卒中后抑郁动物模型并研究炎症因子IL-18在卒中后抑郁炎症机制中的作用。我们应用MCAO和空间行为限制来建立卒中后抑郁的动物模型，并且我们发现脑缺血60分钟可以作为一个有效的缺血时间点来研究卒中后的抑郁表型。我们的研究发现，卒中后抑郁小鼠的体重下降，神经功能缺损症状严重，同时，脑源性神经营养因子以及包括5-HT和多巴胺在内的单胺类神经递质含量明显下降，而血清皮质醇含量明显增加。我们也发现经典的三环类抗抑郁药丙咪嗪能够改善抑郁小鼠的抑郁症状，并明显增加抑郁小鼠的体重以及5-HT的水平，而降低其血清皮质醇水平。同时，通过RT-PCR、蛋白印迹以及免疫荧光，我们发现卒中后抑郁小鼠的IL-18 RNA和蛋白质水平以及脑组织IL-18阳性细胞数均明显增加，而给予IL-18结合蛋白能改善小鼠的卒中后抑郁症状。且卒中后抑郁小鼠吲哚胺2，3双加氧酶（IDO）的mRNA水平以及血清的犬尿氨酸水平也明显增加。而重组IL-18蛋白侧脑室注射能够引起小鼠的抑郁样症状，且抑郁样症状与给予的IL-18的含量呈明显的剂量效应。我们也发现给予IL-18小鼠的脑组织5-HT含量明显降低，而犬尿氨酸水平则明显增加。我们的模型作为一种新的研究卒中后抑郁的动物模型能更好的模拟临床卒中后抑郁的发生发展，有望为卒中后抑郁的机制研究以及治疗探索提供更好的条件；同时，IL-18 作为一种新的导致抑郁的机制，可为临床卒中后抑郁的治疗提供新的作用靶点。