催乳素在抑郁行为代际传递中介导作用研究

The interaction between infants and adults is the key to build the structure and function of the brain. Perinatal depression impairs the health of mother and child for the long time. Our clinical study found infants whose mothers experienced prenatal stress appear behaviors disorders, such as avoiding communication, reduced social interaction ability and irritability, accompanied with decreased serum prolactin levels in mother and infant. Based on the working basis , we aimed to screen infants of 0-3 months with behavior disorders by using Neonatal Behavioral Assessment Scale NBAS (NBAS) and Parent-child psychotherapy (CPP) , assess mother's mental state, construct the brain structure and functional connectivity radiomics in depressed infants by using blood biochemical, resting state fMRI and EEG methods, and analyze the altertions of brain structure and function in infants with behavioral disorders. On the basis of our PS animal research for extension, we aimed to observe the effects of PS on mother-child interaction , maternal care, depressive like behavior, and the social interaction in the offspring, and confirm role of prolactin in mediating the transgenerational transmission of depressive behaviors by cross feeding, enriched environment in PS offspring to provide theoretical and experimental evidence for early clinical intervention.

婴儿与成人之间的互动是构建其大脑结构和功能的关键。围产期抑郁长期危及母婴健康。我们临床研究发现，母亲经历产前应激（Prenatal Stress, PS），婴儿表现出回避与人交流，社会交往能力下降及易激惹等异常行为，母婴血清催乳素水平均表达异常。本项目拟在已有基础上，通过应用新生儿神经行为评估(NBAS)及亲子依恋量表筛查0-3月行为障碍的婴儿，追加评估母亲心理状态，并结合静息态fMRI、EEG、血生化等方法，构建有行为障碍婴儿的大脑结构和功能连接影像组学，分析出现行为障碍婴儿的大脑结构和功能改变；并以课题组长期致力于PS动物研究为延伸，观察PS对母子互动及抑郁样行为等影响，采用子代交叉喂养、丰富环境干预，明确催乳素在抑郁行为代际传递中的介导作用，为临床早期干预提供理论和实验依据。

我们临床研究发现，母亲经历产前应激（PS），其婴儿表现出回避与人交流，社会交往能力下降及易激惹等异常行为，母婴血清催乳素水平均表达降低。基于上述研究，通过应用新生儿神经行为评估(NBAS)及亲子依恋量表筛查及新生儿行为观察（NBO）干预，并结合静息态fNIRS，构建有行为障碍婴儿的大脑结构和功能连接影像组学，并以PS动物研究为延伸，观察PS对母子互动及抑郁样行为等影响，采用子代交叉喂养、丰富环境干预，明确催乳素在抑郁行为代际传递中的介导作用。研究结果表明：（1）NBO干预可以改善产前抑郁母亲的婴儿社会交往行为，缓解母亲抑郁症状；NBO干预后抑郁组婴儿的血清PRL表达水平上升，社交评分显著下降。（2）产前抑郁母亲新生儿rs-fNIRS功能连接强度下降，主要是左额顶叶和颞顶叶区域的连接。（3）新生儿社交系统及自主系统评分值与左前额叶-左顶叶、左前额叶-左顶叶-左颞叶、左顶叶-左颞叶功能连通性强度呈正相关。（4）动物实验发现胚胎晚期和生后早期可能是PS影响子代PRL表达的关键期，交叉哺育不仅为PS子代在生命早期提供了足够生长发育的PRL，而且良好的母爱行为为子代海马神经最优化发育奠定了良好的基础，可能是逆转PS幼年子代抑郁样行为的有效措施。（5）应用miRNA靶基因预测软件，预测靶向调控PRL基因的7条miRNA，发现在PS组只有2条miRNAs，即rno-miR-493-5p和rno-miR-489-3p表达显著上调。利用miRNAs模拟物及拮抗剂干预孕鼠，筛选出调控PRL基因的关键miRNA是miR-493-5p。实验验证PS组孕鼠miR-493-5p基因启动子区CpG岛甲基化水平显著减少。本研究以期证明产前应激及PRL不足可能会影响新生儿行为及母婴依恋关系及新生儿脑功能连通性的强度，并发现新生儿社交互动及自主系统得分与脑功能连接系数改变有关。母体催乳素不足通过介导子代海马神经发生减少，参与产前应激导致幼年子代抑郁样行为发生的神经内分泌机制。 miRNA-493-5p基因低甲基化可能是产前应激导致母体催乳素表达下降的重要因素。为早期干预提供新的方法与思路。