胸腺发育的表观遗传调控

胸腺是动物体内重要的免疫器官和T细胞分化成熟的场所，其发生、发育和退化过程一直受到免疫学及相关疾病研究领域的关注。我们的前期研究发现，作为DNA甲基化酶Dnmt3a相互作用因子的Polycomb家族成员 - Cbx4，对于小鼠胸腺发育不可或缺。Cbx4在胸腺上皮细胞中表达，基因敲除导致胸腺T细胞增殖受阻，胸腺发育严重不良。我们推测Polycomb与DNA甲基化因子参与器官大小的调控。我们将利用Cbx4敲除小鼠模型，研究Cbx4在胸腺上皮细胞中的功能，进而揭示Polycomb和DNA甲基化酶对胸腺发育的调控机制，尤其是在胸腺微环境与T细胞增殖方面的作用。我们将以Cbx4调控胸腺上皮细胞的分化和功能为线索，探索Polycomb和DNA甲基化两大表观遗传通路在胸腺发育中的作用及分子机理。该研究有望促进对胸腺发育和退化等生理过程的理解，为胸腺及免疫相关疾病的治疗提供理论依据。

胸腺是动物体内重要的免疫器官和T细胞分化成熟的场所，其发生、发育和退化过程一直受到免疫学及相关疾病研究领域的关注。我们的前期研究发现，作为DNA甲基化酶Dnmt3a相互作用因子的Polycomb家族成员-Cbx4，高表达于胸腺上皮细胞 (TEC)，对小鼠胸腺发育不可或缺，并且MEF细胞中缺失Cbx4可导致HoxA7启动子区域去甲基化。本项目以此为出发点，利用Cbx4敲除小鼠模型研究了Cbx4在胸腺上皮细胞中的功能及其对胸腺发育的调控机制。研究发现，Cbx4的缺失可导致胚胎期小鼠严重的胸腺发育不良，并伴随胸腺淋巴细胞增殖能力的显著降低。不仅如此，Cbx4在出生后胸腺结构和功能的维持过程中具有更加关键的作用。Cbx4的缺失可导致小鼠出生后无法维持胸腺内经典的皮质－髓质结构，且TEC前体细胞向皮质或髓质方向的分化和后续成熟过程均受到阻断。该异常可致胸腺微环境完全受到破坏，从而基本丧失产生CD4+或CD8＋T细胞的能力，最终导致外周淋巴系统内的T细胞数量的显著下降。进一步研究发现，Cbx4和p63蛋白具有直接相互作用，并且Cbx4很可能位于p63蛋白的下游在调控TEC细胞分化和增殖过程中发挥作用。以上结果首次揭示了Polycomb蛋白在胸腺上皮细胞发育、维持和诱导T细胞分化过程中的关键作用及其相关的信号通路。Cbx4基因缺失小鼠可以作为很好的研究胸腺发育、功能和退化过程的动物模型，对该蛋白功能的深入研究将显著增进人们对于哺乳动物T细胞发育过程的了解，并有望为治疗胸腺发育不良和减缓老年群体内胸腺器官的退化带来新的策略和靶点。