在自身免疫性疾病易感位点内识别鉴定Graves病新的致病易感基因

In previous studies, we identified eight new susceptibility loci to Graves' disease (GD) and confirmed five previously reported loci by genome-wide association study and candidate gene strategy. Among these 13 susceptibility loci of Graves' disease (GD), 8 loci were shared with at least one of the other autoimmune diseases. These findings inferred that some of the susceptibility loci to other autoimmune diseases which were identified in recently GWAS studies, were possibly associated with GD. Among 5,515 SNPs that were associated with at least one of autoimmune diseases in previous reports, 79 SNPs, which located in 30 distinct chromosome regions, showed P < 0.05 in our GWAS data and were selected for further genotyping in 10,000 patients with GD and 10,000 controls, in order to identify novel susceptibility genes of GD. The relationship between GD and other autoimmune diseases were investigated based on analyzing how many susceptibility loci were shared.

我们前期采用全基因组关联分析研究（GWAS）和候选基因策略识别了8个新的Graves病(GD)致病易感基因，并验证了以前报道的5个GD易感位点，其中有8个致病易感位点是和其它不同的自身免疫性疾病共享的。在这些发现的提示下，我们设想在目前报道的其它自身免疫性疾病的致病易感位点中，可能有部分位点也和GD的发生相关。因此，本项目将在目前报道的5,515个与至少一种其它自身免疫性疾病发生相关的SNP位点中，通过在我们已经完成的1,536例GD病人和1,516例对照个体的GWAS研究数据库中分析，挑选可能和GD发生密切相关的位于30个不同染色体区段内的79个SNP位点（P < 0.05），进一步在我们收集的10,000例GD病人和相应的对照人群中，分阶段进行验证，以识别和鉴定新的GD致病易感基因。并通过对不同自身免疫性疾病之间共享致病易感基因程度的分析，探讨他们之间的关系。

我们前期采用全基因组关联分析研究（GWAS）和候选基因策略识别了8 个新的Graves 病(GD)致病易感基因，并验证了以前报道的5 个GD 易感位点，其中有8 个致病易感位点是和其它不同的自身免疫性疾病共享的。在这些发现的提示下，本项目希望在目前报道的其它自身免疫性疾病的致病易感位点中，识别鉴定GD 的致病易感基因。在课题组的共同努力下，本项目取得以下一些重要进展：1. 在自身免疫性疾病的致病易感位点中识别或验证了7个甲亢（Graves’病，GD）的致病易感位点，其中4个是我们课题组在国际上首次识别鉴定的。2. 我们在环境和遗传的相互作用的研究方面取得了重大进展。发现感染这种环境因素可能通过和X染色体上的SNP位点rs3827440相互作用，进而影响区段内甲亢的易感基因ITM2A的表达水平，来触发甲亢的发生。3. 利用我们GWAS研究的数据，发现了一个新的并验证了一个以前报道的影响正常人群外周血中TSH浓度的易感位点，有意义的是，我们发现，这两个影响TSH浓度的SNP位点，其使血中TSH浓度降低的等位基因型，均促进了甲状腺癌的发生，这表明外周血低水平的TSH浓度，是甲状腺癌发生的危险因素。4. 发现了一个脂肪组织高表达的可以抑制食欲的新激素Mimecan。且它抑制食欲的分子途径与leptin不同，可能是体内两条不同的外周抑制食欲的信号分子，因此二者的联合应用，可能导致肥胖治疗策略的改变。. 在该项目的部分基金资助下，本项目已发表高水平SCI收录论文7篇。获得授权发明专利1项，培养硕士研究生2名、博士研究生2名。