环境中碘摄入增加与遗传因素相互作用在自身免疫性甲状腺疾病发生中的作用机制探讨

Epidemiological studies have suggested that increased iodine intake enhanced the incidence of autoimmune thyroid disease (AITD) especially Hashimoto's thyroiditis (HT) that mostly occurs in the individuals suffering from certain diseases with susceptiblity to AITD. However, , increase of the iodine intake rarely induced AITD in normal individuals. Based on the data, we hypothesized that increased iodine intake may accelerate the occurrence of AITD, mediated by interaction between iodine with inherited factors, such as the susceptible genes influencing iodine absorption and excretion or the susceptibility genes to AITD. The main aims of the project are to identify susceptibility genes influencing the serum iodine concentration base on our previous GWAS data collected from 3,052 individuals and further investigate the association of the genotypes of these susceptibility genes, which increased or decreased the circulation concentration of iodine, with Graves' disease (GD) or Hashimoto's thyroiditis (HT), in order to elucidate the roles of the genotypes of the susceptibility to the circulation concerntration of iodine in the incidence of GD or HT. The second aim of the project is to study the roles of the interaction of iodine intake and susceptibility genes of AITD in the pathogenesis of AITD built on 10,000 population samples collected from Chongming island, Shanghai by our group. These data will underline the molecular targets which mediated the increase iodine intake inducedAITD.

流行病学研究提示，碘摄入增加促进自身免疫性甲状腺疾病（AITD）尤其桥本氏甲状腺炎（HT）的发生多见于患有某些疾病背景的个体上；而完全正常的个体，碘摄入增加很少诱发AITD。据此推测碘摄入增加可能通过和遗传因素的相互作用，如影响碘吸收排泄或AITD的易感基因等，来促进AITD的发生。本项目主要的研究内容是在课题组前期已经完成的3,052例个体GWAS基因分型的基础上，识别鉴定影响血碘浓度的易感基因；并进一步研究识别鉴定的使血碘浓度升高或降低的易感基因的基因型，是否是自身免疫性甲状腺疾病Graves’病（GD）或桥本氏甲状腺炎（HT）的致病易感基因型，从而明确血碘升高或降低和GD或HT发生之间的关系。同时，我们还将以课题组收集的10,000例流行病学人群为研究对象，研究碘摄入量与AITD致病易感基因之间的相互作用，在其发生中的作用，从而明确碘促进AITD发生的可能分子靶点。

该项目在课题组成员的共同努力下，取得了一些重要进展：.第一：环境和遗传相互作用研究总取得一些重要进展，为我国食盐加碘政策的制定提供科学依据。.识别鉴定了11个桥本氏甲状腺炎（HT）的致病易感基因，发现碘摄入增加可以促进桥本甲状腺炎的发生，但这种作用与HT致病易感基因无相互作用。进一步发现，碘并不能增加甲状腺自身抗体阳性发生的风险，但增加携带甲状腺自身抗体患者发生临床或亚临床甲减发生的风险。这为我国食盐加碘政策的制定提供科学的依据。同时，在该项目的资助下，我们还研究了环境因素双酚A（BPA）与遗传因素相互作用对桥本甲状腺炎发生的影响。.第二：在我们提出的Graves病具有不同的分子亚型，不同的亚型由不同的主效易感基因导致，具有不同的临床转归和治疗反应的科学假说的基础，进一步为该假说提供了新的证据。.课题组收集来了543例甲亢伴有低钾周期性麻痹(TPP)病人，通过GWAS技术，发现有8个区段是TPP的特异性致病易感区段。这非常明确地表明，TPP是一种特殊类型的致死性甲亢。更重要的是，我们还发现，近90%的TPP患者，采用抗甲状腺药物治疗2年后，其致病的自身免疫性抗体TRAb仍然阳性，表明这类病人停药后容易复发。这为我们提出的“甲亢具有不同的分子亚型，而不同的亚型由不同致病基因导致”的科学假说提供了强有力的证据。.临床上，Graves’病患者药物治疗后，部分患者自然发展为甲减，目前缺乏预测的手段。我们发现，大约25%的Graves’病患者甲状腺组织UGRP1表达阳性。 UGRP1阳性的甲亢甲状腺滤泡周围有大量的淋巴细胞浸润，且阳性的滤泡细胞形态类似HT特异性的Hurthle细胞。UGRP1阳性的甲状腺滤泡细胞和Fas及MHC II分子共表达。UGRP1阳性的Graves’病患者甲状腺组织中IL-1β的表达水平明显高于UGRP1阴性的患者。在体外， IL-1β可以增加甲状腺细胞中Fas和UGRP1表达水平。这些结果提示， UGRP1阳性的Graves’病可能更容易发生甲减。