UGRP1阳性甲状腺细胞生物学功能及其在AITD发生中的作用探讨

Previous studies have found that UGRP1 is expressed in 90% of Hashimoto's thyroiditis and 25% of GD thyroid follicle cells, but not in non-autoimmune thyroid disease (AITD). Compared with UGRP1 negative GD, lymphocytes infiltration and TPOAb positive rate as well as the expression of Fas and MHC molecules in UGRP1 positive GD thyroid tissue are markedly increased. Based on these findings, this project is aimed to clarify: 1.If the types of lymphoid monocyte infiltrated and cytokines secreted are different in UGRP1 positive and negative GD thyroid tissue, and if they are different types of hyperthyroidism; 2.The molecular mechanism mediated the co-expression of UGRP1, Fas and MHC in AITD thyroid follicular cells; 3.The difference of gene expression and cell function in UGRP1 positive and negative thyroid follicle cell, and if there are molecule markers contributing to serological and histological diagnosis of UGRP1 positive and negative GD; 4.Whether there are differences in antigen presentation and T lymphocytes activation in UGRP1 positive thyroid follicle cells and negative cells, and if UGRP1 is involved in the mechanism of AITD occurrence.

前期的研究发现易感基因UGRP1在90%的桥本甲状腺炎和25%的GD甲状腺滤泡细胞中表达，而在非自身免疫性甲状腺疾病（AITD）中不表达。与UGRP1阴性GD相比，UGRP1阳性GD甲状腺组织浸润的淋巴细胞较多，TPOAb阳性率高。UGRP1阳性甲状腺滤泡，其Fas和MHC分子表达明显增高。本项目在这些发现基础上，进一步明确：1. UGRP1阳性和阴性GD甲状腺组织中，浸润的淋巴单核细胞种类及分泌的细胞因子是否不同，它们是否是不同的甲亢类型；2. 明确AITD甲状腺滤泡细胞UGRP1、Fas和MHC共表达的分子机制；3. 明确UGRP1阳性和阴性甲状腺滤泡细胞基因表达谱及细胞功能差异，是否存在UGRP1阳性和阴性GD的血清学和组织学鉴别诊断的分子标志；4. UGRP1阳性甲状腺滤泡细胞，是否在抗原递呈及激活T淋巴细胞上与阴性细胞有明显差异，明确UGRP1参与AITD发生的分子机制。

Graves病（GD）是临床最常见的甲亢类型，临床上大约20%的GD患者，在用抗甲状腺药物治疗后，其自然病程会发生甲状腺功能减退。但到目前为止，人们尚缺乏有效的指标，来预测哪些GD患者会发展为甲状腺功能减退。我们发现UGRP1阳性的GD患者，是一种特殊类型的甲亢。发现UGRP1可以作为一个分子标志，将GD患者分为UGRP1阳性和阴性两类不同的临床类型，UGRP1抗体阳性的GD患者，药物治疗后，可能更容易自然发生甲状腺功能减退，这类GD患者更适合长期应用抗甲状腺药物治疗。UGRP1阳性的GD患者的甲状腺组织中，巨噬细胞高表达的IL-1β，可以促进甲状腺细胞中UGRP1和Fas的高表达。这些发现有潜在的临床应用价值。.另外，我们对桥本甲状腺炎（HT）患者甲状腺组织及其外周血进行了单细胞测序，发现了HT患者淋巴细胞浸润到甲状腺组织、并导致甲状腺细胞破坏的分子机制，为开发阻断HT患者淋巴细胞进入甲状腺组织、延缓甲状腺功能减退发生的新药提供新的靶点。这些结果在2022年的Nat Commun上发表。.发现桥本甲状腺和GD的致病易感基因不同，明确桥本甲状腺炎和GD自身抗体产生的分子机制不同，解决了困扰学术界近30年的为什么甲亢和桥本患者产生的自身抗体不同的原因。这一发现在2020年的J Clin Endocrinol Metab上发表后，编辑部专门以Letter to editor的形式组织专家进行了讨论，引起了学术界的广泛关注。.在育龄女性中进行中国先天性甲减（CH）常见致病基因突变携带率的分子流行病学研究，发现我国育龄女性中CH致病基因突变的携带率高达18.5%，而人群中CH的患病率高达3.1‰。这些发现为在我国育龄人群中开展CH遗传筛查，降低我国先天性甲减出生缺陷率提供了科学依据。同时，我们通过对致病基因不明的CH患者的致病基因研究，发现GBP1基因突变可能通过影响β-Catenin向胞浆内转位，进而影响甲状腺细胞与细胞之间的粘附链接，导致甲状腺发育异常，引起CH的发生，是一个CH的新的致病基因。研究结果在《Genet Med》上发表后，被西班牙Madrid大学Santisteban P教授以新发现和值得关注的科学假说推荐为Faculty 1000 阅读的论文。