基于维拉佐酮的多靶点活性化合物设计开发：靶向并发抑郁症的AD

AD is a senile disease with high morbidity and mortality, and most patients suffer from psychiatric complications, among which depression is the most frequent ones, affecting up to 50% of the patients. At present, there are no drugs for the treatment of AD with depression in clinical. A high throughput assay revealed that the approved antidepressant drug vilazodone displayed AChE inhibitory activity (IC50 = 21.3 μM). In order to develop a series of multi-target candidate molecules that target cognitive impairment and depression, the drug design work was conducted basing on the structure of vilazodone, improving anticholinergic activity and keeping antidepressant activity. In this project, we designed three series of vilazodone derivatives, hoping to discover some novel type agents targeting AD patients with depression and exhibiting more comprehensive therapeutic effects and less toxicities. Some of the synthetic work and biological experiments have completed and the preliminary experimental results demonstrated the validity of our design strategy (ACS Chem Neurosci 2017, 8, 2708). Implementation of this project is expected to provide new mechanisms and strategies for the drug development of AD with complications.

老年痴呆症（AD）是一种在老年人群中发病率高、致死率高的疾病，并且大部分患者会同时患有精神并发症，其中抑郁症是最高发的一种，患病率高达50%。目前临床上还没有用于治疗并发抑郁症的AD药物。本项目前期通过对课题组老药库的高通量筛选，发现上市抗抑郁药物维拉佐酮具有一定的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性（IC50 = 21.3 μM），进一步以维拉佐酮结构为先导开展合理药物设计，提高AChE抑制活性的同时，保留抗抑郁活性，旨在开发一种靶向治疗并发抑郁症的抗AD候选药物。本项目拟设计合成3个系列的维拉佐酮衍生物，通过结构优化和生物活性测试，获得活性强、毒性低、具有良好类药性质的靶向并发抑郁症的抗AD候选药物，已有的实验结果证明了我们药物开发策略的正确性（ACS Chem Neurosci 2017, 8, 2708）。本项目的顺利实施有望为患有并发症的AD药物创制探索出新的作用机制和研发策略。

老年痴呆症（AD）是一种在老年人群中高发的神经退行性疾病，其根本发病机制尚不完全清楚且病情复杂，绝大多数的患者同时患有不同程度的精神并发症，极大的增加了治疗难度和新药研发困境。抑郁症是AD众多精神并发症中最常见的一种，并且目前临床上尚没有可针对性用于治疗并发抑郁症的AD的药物。在前期研究中我们通过对课题组自建老药库高通量筛选，发现上市抗抑郁药物维拉佐酮具有一定的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性（IC50 = 21.3 μM），进一步以维拉佐酮为先导化合物开展合理药物分子设计，在提高AChE抑制活性的同时，保留抗抑郁活性，旨在开发一种多靶标化合物用于治疗并发抑郁症的AD。在本项目中，我们继续采用药效团融合策略将抗抑郁药物维拉佐酮和抗AD药物（卡巴拉汀和多奈哌齐）关键药效团合理融合，设计合成了一系列AChE/5-HT1A/SERT三靶标活性化合物和AChE/SERT双靶标活性化合物。截至目前，本项目共设计合成 14个Vilazodone-Rivastigmine衍生物和90个Vilazodone-Donepezil衍生物，并评价了它们的体外多靶标活性、部分化合物的体外透血脑屏障能力和部分化合物对脑内AChE活力的抑制，从中遴选出3个候选化合物JX14062、JX14684和JX14686。其中，候选化合物JX14062和JX14686均能够改善Scop诱导认知损伤小鼠的记忆认知能力和悬尾实验/强迫游泳实验中小鼠的抑郁样行为，并且具有良好的药代动力学和成药性质，有望开发为抗并发抑郁的AD的候选药物。本项目的顺利实施有望为患有抑郁并发症的AD药物创制探索出新的作用机制和研发策略。