MIF、DISC1与环境“多重打击”交互作用的精神分裂症小鼠模型

Schizophrenia (SZ) is a severe and complicated brain disease. Animal model has been widely used as an important method to reveal the mechanisms of SZ. Although most current opinions considered that the morbidity of SZ is associated with multiple factors including genetic and environmental etiologies, there is lack of animal models with multiple etiological factors. DISC1 has been identified as a susceptibility gene of SZ. DISC 1 deficient mice have showed partial symptoms of SZ and thus it has been considered as a schizophrenic model. We generated a multiple-hit animal model of SZ by exporsing rats to aversive environmental stimuli. However, the interaction between genetic and enviromental factors was not considered in the two animal models. Our preliminary study indicated that a procytokine, macrophage migration inhibitory factor (MIF),which influences the homeostasis, is increased in blood from the first episode schizophrenic patients, suggesting that it might play a key role in SZ. Thus, in the current study, we will develop a new homeostasis-environment-gene SZ mouse model by using MIF genetic engineering mice, DISC1 mice and multiple hits. We also will evaluate the face validity, construct validity, and predictive validity of the SZ model.

精神分裂症（SZ）是严重、复杂的脑疾病，建立有效动物模型是揭示其病因机制的重要手段。目前认为SZ由遗传与环境多因素共同作用所致。迄今尚无多因素交互作用的SZ动物模型。DISC1是最受关注的SZ易感基因之一， DISC1缺陷小鼠表现部分类SZ症状而被作为SZ转基因模型；我们曾采用序贯性"多重打击"作为外部不良环境因素构建了SZ环境刺激模型。但以上模型均未能考虑遗传与内、外环境交互作用。我们前期临床、动物及细胞实验发现巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）与SZ紧密相关。研究表明MIF变化可导致机体免疫、代谢内环境变化，这可能是外环境与遗传之间的中介。因此，本研究拟利用MIF基因工程小鼠和DISC1小鼠杂交后代作为不良环境因素多重打击的载体，构建新的遗传及内、外环境交互作用的SZ动物模型，并对其表面、结构及预测效度进行评估。实现拥有自主知识产权的SZ动物模型，在其病因机制研究、新药开发等方面推广应用。

精神分裂症病（SZ）因不明，有效稳定的动物模型是其发病机制研究的重要工具。易感基因、不良环境和免疫失调与SZ发生密切相关。本研究结合精神分裂症断裂（DISC1）基因突变和多重不良环境打击（Hits）制作SZ小鼠模型，并引入巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）作为免疫调节的关键点，探讨免疫在基因-环境交互作用SZ小鼠中的功能。本研究成果发现DISC1突变结合Hits可诱导出活动低下、社交退缩、认知受损、前脉冲抑制（PPI）降低等SZ样行为以及血液MIF水平增加，表明MIF可能参与SZ样行为。在临床研究中我们发现SZ患者血浆MIF升高，而患者MIF基因表达增加与阴性症状相关；在动物实验，MK-801诱导的精神分裂症小鼠脑MIF蛋白增加，而小鼠前额叶皮层（PFC）注射MIF蛋白后出现社交退缩和PPI受损等SZ样行为。接下来我们研究MIF表达缺陷对小鼠行为表型的影响，发现MIF基因敲除小鼠出现SZ样行为，如社交退缩、认知损害和PPI降低；此外，幼年期和青春期MIF抑制剂注射可分别降低小鼠成年期PPI和增加焦虑行为。以上研究结果提示MIF表达失衡在SZ发生中起着一定作用。为了研究基因-基因交互作用与SZ发生的关联，我们建立兼具DISC1基因突变和MIF基因敲除的小鼠模型，发现该小鼠模型出现更加明显的SZ样行为表型。最后，我们建立了SZ小鼠构建和评价体系，为相关标准制定提供参考。