l-香芹醇酯类衍生物经皮促透作用的可逆性及其机理研究

促进剂的应用是改善药物经皮吸收的首选方法，但由于其安全性等问题，可应用于临床的吸收促进剂却寥寥无几。本课题拟以香芹醇为先导化合物，合成2-18个碳的新型脂肪酸香芹醇酯类衍生物，旨在增强香芹醇的经皮吸收促透活性，降低刺激性和挥发性，并揭示促透机制。本课题将以香芹醇酯类衍生物的经皮促透活性研究为中心，以促渗活性筛选及细胞毒性评价为依托，以激光扫描共聚焦显微镜、FT-IR、X-射线衍射、液质联用、气相质谱联用、基因敲除等技术为工具，筛选出促透活性强、刺激性小、挥发性低的香芹醇酯，探讨香芹醇酯促透作用的可逆性机理，揭示皮肤中胆固醇和脂肪酸类成分含量在皮肤屏障作用恢复过程中的变化规律，明确香芹醇酯在皮肤中的代谢过程，阐明P-糖蛋白和多重耐药相关蛋白1在香芹醇酯皮肤代谢过程中的作用，为经皮吸收促进剂的研究提供理论基础和筛选平台，为经皮吸收制剂的开发提供具有自主产权的关键辅料。

本研究组以香芹醇为先导化合物，合成了8个新型脂肪酸香芹醇酯类衍生物，评价了香芹醇酯类衍生物的挥发性、刺激性、经皮吸收促透活性，初步研究了香芹醇酯类衍生物的经皮吸收促透机理及其促透作用的可逆性。应用减重法初步研究香芹醇酯类衍生物的挥发性，发现香芹醇成酯后其挥发性消失。应用多种覆盖了脂溶性与酸碱性的模型药物，全面评价香芹醇酯类促透剂的经皮吸收促透活性，发现香芹醇酯是比香芹醇更理想的经皮吸收促透剂，并首次揭示促透剂角质层滞留量与其经皮促透活性呈抛物线型关系。体内外相关性研究表明香芹醇酯在贴剂体外及体内均有非常显著的促透作用，并且体内外促透作用相关性良好。通过组织学评价和细胞毒性实验，发现香芹醇的细胞毒性具有浓度依赖性，而香芹醇酯类促透剂在试验浓度下无刺激性和毒性，提示香芹醇酯类促透剂的安全性比香芹醇高。采用激光扫描共聚焦显微镜 (CLSM)和FT-IR等技术研究香芹醇酯类衍生物促透机理，发现香芹醇酯类衍生物能够打破角质层脂质C-H侧链的有序性，增加脂质流动性，能够提高药物在角质层脂质中的分布，促进药物向皮肤深层渗透。香芹醇酯类衍生物对大鼠皮肤屏障功能的影响在其移除24h后即可全部恢复，提示香芹醇酯类衍生物经皮促透作用可逆。