新型经皮促渗剂氨基酸酯类离子液体的设计及其促渗机制研究

Skin penetration enhancers (PE) are one of the most important components in transdermal drug delivery system (TDDS). Screening and designing novel PE are significance for TDDS industry development. Our previous works have shown the enhancements of ionic liquids (ILs) on drug percutaneous absorption, but the safety issues limit the further application of ILs in TDDS. Hence, the aims of this work are to develop novel ILs from amino acid esters with both skin permeability and biodegradability, and investigate the mechanism of the promotion activities. First, we will prepare amino acid ester type-ILs ([AAE]X) and explore the inherent relationship between structures of ILs and their promotion activities by means of Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) study. Based upon the results of QSAR, we will design novel PE from [AAE]X under structure optimization. Second, we will deeply investigate the influences of ILs on skin permeability. To achieve this goal, the influence of [AAE]X on skin properties, the interactions of compound-keratin and the moderation on expression of skin barrier agent properties will be deeply studied.at issue, cell and molecular levels to clarify the permeation mechanism. The achievements of this work will promote the further application and developments of ILs in medicine fields, and afford new approaches for the design and preparation of novel TDDS.

积极寻找和研发新型促渗剂，对我国药物经皮递送系统的发展具有重要意义。我们的前期工作证明了离子液体显著的经皮促渗活性，但是皮肤安全性问题制约了其在经皮给药系统中的进一步应用。本项目拟结合离子液体的经皮促渗活性，制备兼有生物降解特性和可设计性的新型氨基酸酯类离子液体，并进行促渗机制研究。项目将重点开展以下两方面的工作：第一，以天然氨基酸为原料，制备生物可降解离子液体，对其经皮促渗活性展开构效关系研究，明确该类化合物促渗活性与特征结构之间的关系，在此基础上进行分子结构优化，以安全和高效为导向，设计新型离子液体促渗剂；第二，从皮肤屏障功能出发，深入探索该类促渗剂对皮肤结构特征的影响、与角蛋白的结合作用以及对皮肤屏障功能相关因子的调控，从三个层面阐述该类促渗剂经皮促渗活性的作用机制。本项目的研究成果将推动离子液体在医药领域的进一步应用和发展，为我国经皮给药系统的开发和设计提供新的研究思路。

经皮吸收促渗剂是经皮给药系统的重要组成部分，积极寻找和研发新型促渗剂，对我国外用制剂的发展具有重要意义。基于此，本项目重点开展了以下两方面研究工作的工作：（1）制备了一系列氨基酸酯类离子液体，系统开展经皮促渗活性和构效关系研究；（2）从皮肤屏障特性出发，深入阐明离子液体经皮促渗活性的分子机制。. 通过系统研究，在新型离子液体促渗剂的设计和制备、构效关系，以及促渗作用机制研究方面取得了一定研究成果，现分述如下：. （1）探索了氨基酸酯类离子液体衍生物的合成路线，最终确定采用两步合成法-Boc基团保护法的方式制备离子液体。该方法具有杂质少、纯度高、反应快的特点。该研究成果可为离子液体的设计和制备提供理论依据和实验基础。. （2）系统评估了20种结构各异的氨基酸酯离子液体的促渗活性。深入挖掘了结构差异对促渗活性的影响和调控行为。在此基础上，首次将氨基酸酯离子液体的促渗活性和分子的可设计性相结合，通过定量构效关系研究，构建了离子液体分子特征描述符和促渗活性值ER的内在关联，阐明了离子液体的结构特征对其促渗活性的影响因素。该研究成果为今后新型经皮吸收促渗剂的制备提供理论指导和设计依据。. （3）从皮肤屏障功能调控、角质层构型变化和角质细胞中蛋白、脂质调控等几个方面，深层次研究了所制备的新型离子液体对皮肤通透特性的影响。在此基础上，结合了离子液体的溶剂效应和促渗效应，首次提出了其在促渗过程中对药物的“拖拽”效应。该研究成果首次分子水平阐明了氨基酸酯离子液体的作用特点和作用机制。. 本项目的科学意义在于：. （1）基于离子液体的可设计性，阐明了氨基酸酯离子液体促渗活性的构效关系，可针对特定药物，实现经皮吸收促渗剂的定向设计和制备。. （2）结合氨基酸离子液体的溶剂作用和促渗作用，首次提出并验证了氨基酸酯离子液体对药物的“拖拽效应”，在分子层面对其促渗机制做出了解释，为后续新型促渗剂的设计提供了理论依据。