分子间相互作用对经皮给药贴剂的释药特性及生物粘附性的影响机制及分子基础的研究

Due to the lack of basic theory of transdermal patch, the design of the formulation was in blindness. Especially the issues about the release and bioadhesion properties of transdermal patches, unless solved, they will hinder the development of the transdermal drug delivery system (TDDS). Intermolecular interaction was proposed to illustrate the influence factor and molecular mechanism to solve the issues mentioned above. Three classic acrylic pressure sensitive adhesives were designed and synthesized, including non-functional group PSA, carboxyl PSA and hydroxyl PSA. The release kinetic was evaluated using drug release study, Raman spectra; bioadhesion properties were evaluated using rheology, dielectric spectra, surface energy evaluation and adhesion force test in vivo. FT-IR, SS-NMR, DSC, dielectric spectra and molecular modeling were used to determine the site and strength of intermolecular interaction, which were turned into mathematical parameters. Combined with the drug physicochemical parameters and the functional group of PSAs, the underlying mechanism of drug release and bioadhesion properties variation was illustrated, which will provide effective method and basic theory for the design and evaluation of transdermal patch.

目前经皮给药贴剂的设计和评价缺乏相关理论基础, 处方的设计处于盲目状态，尤其是贴剂药物和促透剂释放性和生物粘附性的不足，严重阻碍了经皮给药制剂的发展，是目前亟需解决的重大科学问题。本课题提出在压敏胶成分明确的前提下，以分子间的相互作用的观点对其影响机制及分子机理进行研究。本课题拟合成三种典型聚丙烯酸类压敏胶(无官能团、含羧基和羟基)，对压敏胶成分进行表征, 以药物和促透剂的体外释放、拉曼光谱等手段表征药物释放动力学；利用流变学、表面能测定、在体黏性测定等评价压敏胶生物粘附性；利用FT-IR、SS-NMR、DSC、介电谱和分子模拟等对分子间相互作用的位点和强度进行表征并转换成数学参数，结合药物的物理化学性质和压敏胶官能团的影响，阐明压敏胶与药物和/或促透剂的相互作用对贴剂释放特性和生物粘附性及其动态变化过程的影响及相关分子机制，为科学设计与评价经皮给药贴剂处方提供有效技术手段及理论依据。

聚丙烯酸酯压敏胶是压敏胶分散型贴剂的关键的辅料，但压敏胶与药物的相互作用关系却不明确,对压敏胶的释放和生物粘附性规律不清楚。本课题旨在研究聚丙烯酸酯压敏胶与药物的相互作用的影响及其相关机制，阐明药物的物理化学性质与聚丙烯酸酯压敏胶性能的关系，包括压敏胶的控释作用，促透剂的释放规律和生物粘附性等，为贴剂处方设计及聚丙烯酸酯压敏胶的合成提供科学依据。本课题设计合成聚丙烯酸酯压敏胶，利用释放试验考察控释作用和促透剂的释放行为，利用粘附性试验和流变学试验考察压敏胶的生物粘附性变化规律，利用FTIR图谱，13C-NMR等手段阐明上述关系的分子机制。含羧基药物与碱性药物能够形成离子键，释放率小于30%，对酸性药物的控释作用不明显。其他官能团对药物的控释作用主要依靠氢键和范德华力，因此控释作用不明显，释放率均可大于50%，更低的释放率取决于药物本身的性质。促透剂的释放受药物和压敏胶类型的影响，随着促透剂释放的增加，药物的经皮吸收行为增加。药物和促透剂对压敏胶均有塑化作用，导致其内聚能降低。因此，对药物的控释作用为羧基>酰胺基>羟基>酯基，含羧基压敏胶主要适合于带有羧基的非甾体抗炎药，其他几类压敏胶的适用范围较广。偶极-偶极相互作用和亲脂性在控制药物和促透剂释放方面起主要作用。氢键是影响药物和促透剂从聚丙烯酸酯压敏胶的动力学行为的主要影响因素。在生物粘附性方面，药物和促透剂同时破坏压敏胶分子间的氢键和偶极-偶极相互作用引起压敏胶内聚力的丧失。其中酰胺基压敏胶表现优异，具有良好的抗塑化作用。综上，本研究能够为聚丙烯酸酯压敏胶应用于经皮给药贴剂提供系统性的理论基础和应用指导。