CD226参与肿瘤相关巨噬细胞功能调节及其在乳腺癌进展中的作用和机制研究

Breast cancer ranks as one of the most common cancers in women. Rates of death attributable to breast cancer are steadily rising. The treatment is seldom, if ever, curative. CD226 is a cell surface adhesion molecule mainly expressed on NK cells and T cells and plays an important role in cytotoxicity of these cells against target cells. Although CD226 has been shown to highly expressed in macrophages, it is still unclear whether it was involved in tumor immunity of macrophages. We found that the tumor-associated macrophages (TAM) have a lower level of CD226. CD226 knockout in macrophages significantly enhanced the alternative activation of macrophages and promoted breast cancer progression. In this study, we use mouse breast cancer cells and human breast cancer tissues as the object of study. Using CD226 overexpression lentivirus and CD226 knockout mice, we want to investigate the specific role of CD226 in TAM. These results would not only lead to a new perspective of innate immmunity in the course of tumour development and progression, but also provide the theroretical and experimental evidences for the immunotherapy of breast cancer patients.

乳腺癌是一种严重危害女性健康且高发的恶性肿瘤，目前治疗手段均效果不佳。巨噬细胞作为实体肿瘤中最主要的免疫细胞，与肿瘤的恶性程度和疾病预后密切相关。因此，发现新的巨噬细胞功能调控分子已成为近年来肿瘤免疫治疗的热点。CD226是广泛表达于免疫细胞的一种十分重要的活化性受体。我们前期研究发现CD226在小鼠乳腺癌肿瘤相关巨噬细胞上表达显著降低；下调巨噬细胞CD226表达在体外会使其向促肿瘤方向发生极化，在体内能够使乳腺癌加速进展，提示CD226可能在巨噬细胞功能调控中发挥关键作用，与肿瘤免疫密切相关，但其具体机制亟待研究。本课题以小鼠和人的巨噬细胞为研究对象，探讨肿瘤微环境中巨噬细胞CD226下调的机制，阐明CD226对巨噬细胞功能的调节作用，观察调节巨噬细胞CD226表达对乳腺癌进展的影响，从而揭示CD226在巨噬细胞抗肿瘤免疫中的重要作用和分子机制。

乳腺癌是一种严重危害女性健康且高发的恶性肿瘤，目前治疗手段均效果不佳。巨噬细胞作为实体肿瘤中最主要的免疫细胞，与肿瘤的恶性程度和疾病预后密切相关。因此，发现新的巨噬细胞功能调控分子已成为近年来肿瘤免疫治疗的热点。CD226是广泛表达于免疫细胞的一种十分重要的活化性受体。我们的结果发现CD226在小鼠乳腺癌肿瘤相关巨噬细胞上表达显著降低。肿瘤缺氧微环境和重要抑制性细胞因子TGF-β是肿瘤相关巨噬细胞上CD226表达降低的重要原因。巨噬细胞上CD226表达降低会促进细胞向M2型极化，降低巨噬细胞的迁移能力，增强对肿瘤细胞的趋化能力，抑制巨噬细胞对T细胞的促增殖作用。在体内实验中，我们发现降低巨噬细胞上CD226的表达会促进肿瘤的进展，表现为肿瘤生长速度加快，肿瘤组织内新生血管增多，肿瘤组织内浸润CD8+T细胞减少。我们进一步研究了巨噬细胞上CD226表达影响乳腺癌进展的分子机制，发现CD226表达降低抑制了巨噬细胞中Erk和Akt通路，降低了HK2和LDH-1A的表达，使巨噬细胞内的糖酵解受到抑制，这可能是肿瘤相关巨噬细胞多表现为M2型的重要原因。综上，这些发现将从一个全新的角度阐明CD226对肿瘤免疫的影响，为探索乳腺癌的进展机制和治疗策略提供新的靶点和思路。