AIB1促乳腺癌转移的分子机制及临床检测意义

Treatment failure or even death of patient is largely attributed to metastasis. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a key step toward cancer metastasis. But so far, these is no clinical examination maker in EMT or metastasis for the early stage of breast cancer. We found in 60% of the ERα+ breast cancer samples significantly elevated AIB1 protein levels, and overexpression of AIB1 promote EMT in breast cancer cells. That shows AIB1 became a target of diagnosis and treatment in breast cancer metastasis. This project was depended on the basis of the earlier research, on the one hand we had to investigate the clinical value of AIB1 for diagnosis, treatment and prognosis estimating among the large number of cases with breast cancer, and establish an evaluation system; on the other hand using molecule and cell or animal models, we combined gene knockdown or overexpression approach to research on the signal transduction pathway, target gene and the effects of breast cancer cells invasiveness and metastasis, and characterize the role of AIB1 in metastasis. The results will believe to investigate the causes of disease and approaches for diagnostics and therapeutics for breast cancer patients, and also new ideas and experimental foundation for the prognosis.

肿瘤转移是肿瘤治疗失败和患者死亡的最主要原因。上皮间质细胞转化（EMT）是癌细胞发生转移的关键步骤，但迄今为止，还没有早期预测乳腺肿瘤发生EMT或转移的临床检测指标。我们在60% ERα+乳腺癌患者临床样本中检测到核受体辅激活因子AIB1的过表达，同时证明AIB1的过表达促进乳腺癌细胞发生EMT和转移，说明AIB1可能成为一个潜在的乳腺肿瘤转移诊断和治疗的靶点。因此本课题在前期研究基础上，一方面收集临床乳腺癌组织样本，建立AIB1蛋白水平评价体系，评估AIB1蛋白表达对乳腺肿瘤细胞转移的诊断、治疗和预后价值；另一方面通过分子、细胞生物学以及建立动物模型，采用基因敲除和基因获得的方法，研究AIB1相关信号转导通路、对下游靶基因调控以及对乳腺癌细胞侵袭、迁移能力影响，阐明AIB1促进乳腺癌细胞转移的机制，为探索疾病的病因、寻找新的诊断指标和治疗靶点、以及预后评估提供新的实验依据与理论基础。

乳腺癌是威胁女性身体健康的一种重大疾病，而癌细胞转移是患者死亡的重要原因，近年研究发现上皮间质细胞转化（EMT）是肿瘤细胞转移的重要方式，而细胞膜上E-钙粘蛋白表达的减少是细胞发生EMT的重要标志。.乳腺癌患者中激素受体辅激活因子乳腺癌扩增因子（amplified in breast cancer 1, AIB1）表达水平较高，通过研究我们发现AIB1结合雌激素受体（ERa）激活EMT转录因子SNAI1表达，并且AIB1与ERa共同结合在SNAI1启动子的ERa结合位点调控其表达，从而抑制E-钙粘蛋白的表达，使乳腺癌细胞发生EMT转变，促进乳腺癌细胞转移。并且通过临床病例样本检测发现，AIB1高表达、SNAI1高表达与E-钙粘蛋白低表达具有显著相关性。.细胞命运决定因子（DACH1）被证明与转录抑制复合物形成相关，通过CHIP和IP实验发现，DACH1通过与SNAI1结合，定位在E-钙粘蛋白启动子的E-box原件上，抑制E-钙粘蛋白的表达，抑制乳腺癌细胞转移。并且通过小鼠肿瘤转移模型证实DACH1过表达的肿瘤细胞转移能力减弱，而在临床病理样本检测中，发现DACH1低表达、SNAI1低表达与E-钙粘蛋白高达表具有显著相关性。.通过以上实验证明，我们发现的AIB1和DACH1蛋白对肿瘤细胞EMT变化的影响都是通过SNAI1蛋白调控E-钙粘蛋白表达来发挥其功能。并且这些蛋白表达在临床样本检测中都具有统计学意义。说明AIB1、DACH1、SNAI1以及E-钙粘蛋白在具有临床检测意义，并且这些蛋白的联合加测可以提高对患者诊断的准确性，为临床治疗提供科学依据。