BRMS1-L调控WLS/Wnt信号通路的机制及在乳腺癌转移中的临床意义

Metastasis is the major cause leading to the death of breast cancer patients. Dysregulation of Wnt signaling pathway often results in breast cancer metastasis. We previously revealed that nuclear BRMS1-L epigenetically suppressed FZD10 expression and repressed the metastasis of breast cancer. In this study, we identified another BRMS1-L interacting protein WLS, a Wnt secretion helper protein using TAP-MS. In addition, we found that BRMS1-L reduced the acetylation level of WLS and promoted the degradation of WLS. Based on these results, we hypothesize that BRMS1-L suppresses the Wnt/β-Catenin signalling pathway throuth two manner. In one hand, BRMS1-L epigenetically represses Wnt receptor FZD10 expressio, on the other hand, BRMS1-L posttransationally regulates the stability of Wnt secretion helper protein WLS. We will further reveal the mechanisms by which BRMS1-L promotes WLS degradation. In addition, we will investigate its clinical significance of the interaction between BRMS1-L and WLS in breast cancer metastasis.

转移与复发是乳腺癌病人死亡的主要原因，Wnt信号通路失调是乳腺癌转移的重要原因之一。前期我们已发表文章报道细胞核内BRMS1-L通过表观遗传机制调控Wnt信号通路受体FZD10的表达抑制乳腺癌的转移。近期预实验我们发现：1. 核外BRMS1-L与Wnt分泌调节蛋白WLS相互作用；2. BRMS1-L降低WLS的稳定性；3. BRMS1-L降低WLS的乙酰化水平。据此我们提出假设：一方面核内BRMS1-L表观调控Wnt受体FZD10的表达，抑制Wnt通路(前期发表结果)；另一方面，核外BRMS1-L通过降低WLS的乙酰化水平促进WLS的降解，抑制Wnt的分泌，从而抑制Wnt信号通路。核内与核外BRMS1-L通过不同机制共同调控Wnt信号通路，抑制乳腺癌转移。本项目中，我们将深入探讨BRMS1-L调控WLS稳定性的机制，以及BRMS1-L与WLS表达水平在乳腺癌中的相关性及临床意义。

转移复发及耐药是肿瘤病人死亡的主要原因，BRMS1L在多种肿瘤中发现与肿瘤的转移密切相关。本项目发现BRMS1L抑制食管癌细胞的迁移、侵袭及上皮-间充质转化。机制上，BRMS1L在转录水平上抑制ITGA7的表达从而发挥肿瘤转移抑制功能，敲低/高表达BRMS1L上调/抑制ITGA7的表达，此外沉默ITGA7能够逆转BRMS1L敲低导致的肿瘤细胞增强的迁移、侵袭能力，反之亦然。本研究还发现CBP/p300是BRMS1L的上游调控因子，转录调控BRMS1L的表达。通过分析公共数据库发现在肿瘤临床标本中，CBP/p300的表达与BRMS1L呈正相关，提示CBP/p300可能是BRMS1L在食管癌细胞中表达失调的重要因素。此外本项目还发现非编码RNA SNHG5, GSEC等在介导肿瘤转移中的重要作用及分子机制。