TRIM38介导的接头蛋白MITA 泛素化调控妊娠母胎识别与耐受机制研究

TRIM38 is a newly found protein belonged to typical TRIM protein family with conserve domain . we previously found that TRIM38 mediated adaptor protein MITA played a role in regulating Toll mediated maternal-fetal immune tolerance, but exact mechanism is unclear. We established normal pregnancy, recurrent abortion animal model, and by RT-PCR，western blot，co-immunoprepitation to analyse TRIM 38 change in maternal-fetal change and related mechanism of ubiquitinating of TRIM38 mediated adaptor protein MITA in regulating Toll mediated maternal-fetal immune tolerance, which leads to influence on Th1/Th17 cell balance. We hope to revealve role of TRIM38 in maternal-fetal immune tolerance to provide new insight into treatment and diagnosis of infertility related disease.

TRIM38是近年发现的具有典型TRIM蛋白家族保守结构域的蛋白。本研究组通过预实验发现TRIM38介导的MITA泛素化在体外和体内能有效地调控巨噬细胞的活化状态，但具体机制未见报道，此项目拟通过本室已建立的小鼠正常妊娠、自发性流产模型、老年妊娠模型，采用RT-PCR、western blot、启动子分析、染色质免疫共沉淀以及过表达、RNA干涉等方法，分析TRIM38在小鼠妊娠期间母胎界面的动态变化，探讨TRIM38及MITA泛素化水平对巨噬细胞和T细胞分化影响，分析TRIM38介导的MITA的泛素化是如何调控母-胎界面浸润的巨噬细胞IRF3/4/5基因的表达，进而影响母胎界面Thl细胞/Thl7细胞的生成，并利用TRIM38基因敲除小鼠研究TRIM38在母胎界面耐受维持过程中的功能。通过本项目研究有助于阐明TRIM38参与妊娠母胎识别与耐受的机制，为母胎识别与耐受的调控研究增加理论依据。

母胎界面M2型巨噬细胞主导免疫抑制状态的稳定性，是妊娠得以维系的基础，而当这一稳定性遭到破坏时，则可能导致流产的发生。在本研究中，我们发现，在早期复发性流产患者及正常妊娠者子宫蜕膜组织的临床样本和相应的体外细胞模型M1及M2型巨噬细胞中，其泛素化水平，尤其是MITA发生K48型泛素化的降解水平存在的显著差异，这可能是M1型巨噬细胞中MITA含量增多而泛素化降解减少，从而最终引发胚胎丢失的重要诱因。