BATF和IRF-4交互对话调控妊娠母-胎识别与耐受机制研究

Immulogical abnormance is the important reason for URSA,our previous study has proved that Th17 cells inparticapated in orrurence of URSA.But the mechanism of the regulation of Th 17 cells and Treg cell is not that unclear. It's recently proced that BATF and IRF-4 is invovled in regulation of Th17 cell and Treg transcription signals. We are supposed to unstablish in-vivo and in-vitro model, targeted at BATF and IRF-4, to explore BATF, IRF-4, in fetal-maternal cross-talk and tolerance mechanism . Thus, we can reveal the relationshipns of protein on fetal-maternal cross-talk and tolerance and explain action model of BATF and IRF-4,enrich and develop theory fo rfetal-maternal cross-talk and tolerance mechanism so as to provide evidence and improve prevention and diagnosis level.

免疫学异常是导致原因不明复发性流产（URSA）的重要原因。本课题组前期工作已证实Th17细胞参与了USRA的发生，但对于URSA过程Th17细胞和Treg细胞如何生成,调节的机制尚不明确。最新研究证实BATF与IRF-4是调控Th17细胞和Treg细胞转录因子的重要蛋白。申请者拟采用染色质免疫共沉淀技术、凝胶电泳漂移、靶基因验证等技术，利用体内动物模型及体外模型，并以BATF/IRF-4为靶点，构建shRNA慢病毒载体，探讨从不同层面阻断及过表达BATF、IRF-4、BATF/IRF-4对调节Th17细胞和Treg细胞分化参与妊娠母-胎耐受的机制。揭示这些蛋白与母-胎免疫识别和耐受的关系，阐明BATF与IRF-4相互作用的模式，解析这些蛋白所参与的信息转导通路中上、下游关键基因的相互关系，丰富和发展母-胎免疫识别和免疫豁免理论，为提高妊娠相关疾病预防和诊治水平，提供科学依据。

本项目原计划是在近年本课题组前期研究工作的基础上针对妊娠母-胎免疫耐受机理进行研究，从而揭示激活蛋白转录因子 BATF 与 IRF-4 交互对话调控Th17 细胞和 Treg 细胞平衡在建立和维持异基因妊娠母-胎免疫耐受过程中的作用。在获得国家自然科学基金资助后，该项目进展顺利，完成了预期目标，具体情况在中期汇报中以及详述。此外，根据实验室进展和国内外免疫学发展趋势，我们也及时调整战略，扩大扩深与母胎免疫耐受相关的研究。. 传统的Th1细胞/Th2细胞平衡已扩展至Th1/Th2/Th17细胞和Treg细胞平衡理论。当母胎界面蜕膜组织中Th17含量增多时会导致炎症反应过强，母-胎界面免疫平衡被打破，使Treg细胞／ Th17细胞间的平衡比例下调，导致母-胎界面排斥反应的发生。我们在原因不明复发性流产（URSA）患者外周血和复发性流产小鼠模型中也发现类似的情况，且转录因子BATF/IRF4在复发性流产中表达明显升高。然后我们分离CD4+ T细胞分别体外诱导为Treg和Th17细胞，并在不同水平干扰或过表达BATF/IRF4，证实了BATF/IRF4促进母胎界面Th17细胞的分化，此外，根据国内外最新研究，我们还扩大研究发现不仅固有淋巴细胞可能通过IL-17A的变化进一步对母胎界面的免疫耐受产生影响，CaMK4也通过AKT/mTOR信号通路增强Th17细胞的功能，促进Th17细胞的扩增，导致母胎免疫Treg/Th17细胞比例失衡，从而介导复发性流产的发生。