基因药物纳米复合涂层冠脉支架的制备、性能评价及抗再狭窄机理研究

Cardiovascular disease is a leading cause of death. There are lot of methods to treat cardiovascullar disease, including percutaneous coronary intervention, balloon angioplasty and stent. But after therapy, it becomes the key problem in cardiovasculer diseases for hige rate of restenosis. There are two key reasons which cause restenosis, one is endothelium cicatrizer very slowly result in thrombus, the other is smooth muscle proliferate. In our study, we design and prepared a kew kind of gene and drug nano-complex eluting coated coronary stent, which release VEGF at first then release Taxol to accelerate endothelium cicatrizer and inhibition smooth muscle proliferate;By cells experiment, we will get the rule of gene and drug nano-complex coated coronary stent to endothelium cells and smooth muscle cells. On animal model, we will test the rate of restenosis , gene expression, protein expression and CRP, in order to learn the methanism of gene and drug nano-complex coated coronary stent . We believe it is a promising way to restenosis in clinical therapy in future.

介入治疗是心脏疾病临床主要治疗手段，而术后再狭窄是急需解决的关键问题。受损血管内皮长期不愈合及平滑肌过度增殖是再狭窄主要诱因。本项目拟研制一种基因药物复合纳米涂层冠脉支架，使其具有促进血管内皮愈合和抑制血管平滑肌增殖的双重功能。支架的设计理念是使基因和药物程序式释放，植入体内后最先释放血管内皮生长因子VEGF以促进内皮快速愈合；随后维持紫杉醇(或雷帕霉素)缓慢释放以长期抑制平滑肌增殖。通过调节基因和药物纳米粒性能,涂层制备方法和优化技术参数，实现对基因药物释放的程序调控；通过细胞实验总结基因药物涂层支架程序性释放对内皮细胞和平滑肌细胞生长和抑制的作用规律；通过动物试验探索基因药物释放速率对血管再狭窄治疗效果,同时监测各生化指标，最终优化支架涂层，实现与血管再狭窄病程相吻合的理想治疗效果。总结支架对再狭窄病程动态调控的作用机制。为冠脉支架临床应用探索一条新的有效途径，推动血管再狭窄治疗发展。

随着人们生活水平的改善，心血管疾病的发病率逐年提高，已成为危害人类健康的第一杀手。冠脉支架的植入是临床上最常使用的介入治疗手段，到 2007年，心血管支架全球销售额超过 80 亿美元，具有广阔的市场前景。药物洗脱支架的出现极大地推动了冠脉支架的发展，但是，2007 年世界心脏病学会的报告显示药物洗脱支架的安全隐忧，其主要原因就是药物洗脱支架过度的抑制了平滑肌细胞的增殖，进而也抑制了内皮细胞的愈合，因而造成了晚期支架内再狭窄。而内皮祖细胞捕获支架理论上可诱导内皮的分化生长，促进损伤血管内皮的愈合，但是由于捕获的内皮祖细胞分化特异性差，也在临床试验中受困。本项目在兼顾抑制平滑肌增殖的同时关注了促进内皮快速愈合的问题，因而这种双功能纳米微孔血管支架是一种全新理念的基因、药物冠脉支架，和药物洗脱支架以及内皮祖细胞捕获支架相比具有先进性，实验结果也应证了其用于血管再狭窄治疗的有效性，实验小型猪体内的管腔丢失率明显优于占有美国支架市场 70%份额的药物洗脱支架 TAXUS®,可望为血管再狭窄的临床治疗开创新的道路。本项目不但印证了内皮愈合结合平滑肌增殖抑制的治疗思路可行性，同时发现在动脉粥样硬化实验兔动物模型体内通过灌注球囊实施该治疗方案，不但实现了内皮的完整愈合，有效抑制血管再狭窄的发生，同时还在一定程度上减轻了动脉粥样硬化的病情，提示完整的内皮愈合可望减轻甚至逆转动脉粥样硬化的病理状态，为研究动脉粥样硬化治疗提供参考。.此外，项目组设计合成了多种新型的聚合物载体，如高端基含量、高端基自由度、高端基活性的Star-PLGA-b-PEG-NH2、链段规整的高强度凝胶释药系统、H2O2响应性聚合物载体等。通过对聚合物的分子设计、可控活性聚合以及固相合成等先进设计理念和技术方法的引入，实现了聚合物结构、性能的精确控制；为今后心血管疾病递送载体的研究储备了可靠的技术手段。