CCL22阳性肿瘤相关巨噬细胞介导Th细胞功能亚群分化促进胃癌免疫逃逸形成的机制研究

Some patients with late-stage gastric cancer can benefit from immunotherapy with immune checkpoint inhibitors while most patients cannot, for the main reason of tumor immune escape. Different tumor infiltrating immune cell subsets promote immune escape process by altering inflammatory factors in tumor microenvironment. Our previous study has identified tumor infiltrating neutrophils, mast cells, CXCL8 positive tumor-associated macrophages and the chemokine CCL22 can regulate anti-tumor immune response and immune escape process in gastric cancer. Further study found that CCL22 positive tumor-associated macrophages promote selective differentiation of Th cells. The current project proposed to elucidate the molecular mechanisms and functional significance of tumor immune evasion induced by CCL22 positive tumor-associated macrophages mediated selective differentiation of Th cells, which could help to lay the foundation for developing novel immunotherapy drugs for gastric cancer.

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗可改善部分晚期胃癌患者生存，然而大部分患者并不能从中获益，肿瘤免疫逃逸是患者抵抗免疫治疗的主要原因。不同肿瘤浸润免疫细胞亚群通过改变微环境炎症因子而在肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用。申请人前期研究发现，胃癌微环境中肿瘤浸润中性粒细胞、肥大细胞、CXCL8阳性肿瘤相关巨噬细胞以及炎症因子CCL22调控抗肿瘤免疫反应以及肿瘤免疫逃逸过程（Ann Surg 2018，OncoImmunology 2018, Br J Surg 2017，Gut 2019）。进一步研究发现，胃癌组织中CCL22阳性肿瘤相关巨噬细胞通过介导Th细胞功能亚群分化促进肿瘤免疫逃逸形成。本项目拟在此基础上，阐述胃癌微环境中CCL22阳性肿瘤相关巨噬细胞介导Th细胞向Treg细胞功能亚群分化促进免疫逃逸的机制及功能意义，为认识胃癌免疫逃逸形成机制、开发新的胃癌免疫治疗药物奠定基础。

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗可改善部分晚期胃癌患者生存，然而大部分患者并不能从中获益，肿瘤免疫逃逸是患者抵抗免疫治疗的主要原因。不同肿瘤浸润免疫细胞亚群通过改变微环境炎症因子而在肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用。在本项目资助下，项目负责人深入研究胃癌微环境中肿瘤浸润免疫细胞功能表型变化，发现A3B阳性胃癌患者胃癌组织中效应性T细胞呈现免疫耗竭状态，进一步研究发现CD96阳性细胞高浸润胃癌患者以及胃癌组织中CD103+CD8+T细胞高浸润患者肿瘤组织呈现的免疫抑制状态，阐述了不同免疫微环境背景下肿瘤组织中效应性免疫细胞的分子表型及功能状态，并在此基础上明确免疫微环境成分在胃癌患者预后判断及治疗反应性评估中的临床意义。这些发现对于认识胃癌发生发展的细胞与分子机制具有重要意义，同时也为胃癌精准治疗提供了新的靶点。